免疫艾滋病的基因编辑婴儿 | 谈“CRISPR-Cas9”和“CCR5”两个关键词

2018年11月26日，朋友圈刷屏“世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生”，报道称“一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国健康诞生。这对双胞胎的一个基因（CCR5）经过CRISPR-Cas9基因编辑，这使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿，也意味着中国在基因编辑技术用于疾病预防领域实现历史性突破。”

消息一出，立刻引起轩然大波，多名业界科学家联名抵制。“CRISPR-Cas9”、“基因编辑”、“伦理争议”又一次引起科学家和大众的反思。

文章暂且不探讨事件背后的伦理争议，文章关注两个关键词"CRISPR-Cas9"、"CCR5"，探讨该新闻事件背后的科学理论合理性和安全性。

一．诺奖热门 | CRISPR-Cas9基因编辑

关键词一：CRISPR-Cas9

2012年以来，CRISPR-Cas9基因编辑获得突飞猛进的发展，2013年和2015年CRISPR-Cas9两次荣登Science十大科学突破！

资料源自CBINSIGHTS

CRISPR-Cas9基因编辑技术的核心：

1. Cas9蛋白，核酸内切酶，定点切割特定核苷酸位点

2. gRNA引导序列，可理解为该技术的GPS导航系统，引导Cas9靶向修饰

3. 修饰后基因序列，该基因序列可以是正常基因，含理想突变，插入或敲除某段基因的核苷酸序列。

上图中，便是利用CRISPR-Cas9基因编辑技术引入了一段正常的血红蛋白基因，即可治愈镰刀状贫血患者。本新闻中，则是利用CRISPR-Cas9基因编辑技术定向突变了CCR5基因，模拟“柏林病人”。

CRISPR-Cas9基因编辑技术可以简单快速地突变、插入或敲除某段基因，已成为一项备受瞩目的基因编辑技术。

目前，全球当然有该技术CRISPR-Cas9基因编辑相关的人体临床试验在开展，可以关注CRISPR Therapeutics，适应症多为罕见病，处于临床早期。

但是，该技术本身远未成熟，最大的安全性隐患是脱靶效应，所以近些年很多努力都在这个方面。

二．CCR5与HIV

关键词二：“CCR5”基因

CCR5，即C-C chemokine receptor type 5 ，也被称CD195。该基因广泛表达于白细胞表面，与体内免疫息息相关。（可参考https://zh.wikipedia.org/wiki/白血球）

CCR5与HIV

HIV主要攻击CD4+ T细胞，CCR5蛋白则可以理解为HIV一个重要帮凶，HIV能够成功入侵T细胞，离不开CCR5蛋白这个重要的辅助受体。

图片源自 AIDSinfo

科学合理性：CCR5基因与HIV感染息息相关

拿CCR5基因说事，当然有其科学理论合理性，其合理性在于：

1. CCR5基因介导HIV进入T细胞的关键过程，是一个关键受体；

2. 辉瑞开发的HIV药物CCR5抑制剂Selzentry (Maraviroc)，药物成功上市，这也证明该靶点的合理性；

3. CCR5- delta 32突变给"柏林病人"带来的突破性医学奇迹也是一个无法推翻的事实；

然而，CCR5靶点治疗HIV仍有不少问题，问题在于：

1. CCR5基因并非是介导HIV进入T细胞的唯一一个受体，除此还有CXCR4，突变了CCR5基因，无法保证艾滋能够完全治愈。

2. CCR5基因广泛表达于白细胞，与免疫系统息息相关，CCR5不仅仅与HIV相关，这也是CCR5受体也在被开发用于自身免疫性疾病（如类风关）的原因；

3. 已上市药物Selzentry (Maraviroc) 仅仅被用于耐药且CCR5阳的艾滋病患者中， 同时药物具有严重的肝毒性、皮肤及过敏反应，这与靶点本身特点有密切关系。药物有一个黑框警告。

4. 现有的治疗方案已经能够很好控制婴幼儿艾滋，缘何要冒这么大的风险和争议。

CCR5基因 | 基因突变的安全性仍无定论

抛开伦理争议，但就CCR5基因突变的安全性而言，仍不成熟，CCR5基因不仅仅与HIV相关，该基因与免疫系统关系密切，CCR5基因突变的安全性仍不明确，收益/风险完全无法确定。

除了伦理，科学理论的合理性仍站不住脚！

来源：CPhI制药在线

作者：1°C  

医谷链

《技术层面还出错了？专家称编辑CCR5基因并不能抗艾滋病》

《122位科学家联署声明：强烈谴责“首例免疫艾滋病基因编辑”》

来源： CPhI制药在线   作者：1°C