首个人体内基因组编辑试验结果公布：效果安全，但有效性不明？

近日，基因治疗公司Sangamo在希腊雅典举行的2018年先天性代谢异常研究学会（SSIEM）年度研讨会上公布了世界首个体内基因编辑试验的临床试验结果，初步的试验结果表明，该技术治疗罕见疾病的效果安全，但其有效性还有待更多数据证实。

据了解，该临床试验名为CHAMPIONS，整个试验周期为36周，上述公布的结果就来自于参与该研究16周的4名患者，CHAMPIONS旨在够纠正罕见遗传疾病亨特综合征患者体内的基因组错误，亨特氏综合症是一种II型粘多糖沉积病（MPSII），同时也是一种罕见、威胁生命的遗传性疾病，15万人中才有1例，且发病者多为男性，患者的表现症状主要为智力迟钝，身体机能退化，有攻击性行为和多动症，患者多在青春期就死亡。研究发现，这种疾病是由于患者天生溶酶体酶艾杜糖醛酸-2-硫酸酯（IDS）酶水平不足或缺乏，导致细胞代谢废物（粘多糖）无法分解而累积在组织器官中，最终导致细胞充血、器官肿大、组织破坏和器官系统等功能障碍，现有治疗手段是接受IDS酶的输注，以补充体内原有受损的酶。但由于健康的酶会随着机体迅速耗尽，因此患者必须每周补充新的剂量。

为此，Sangamo研发团队试图寻找永久替代酶的方法，Sangamo开发的SB-913旨在通过使用ZFN基因组编辑技术，将IDS基因的新拷贝插入到肝细胞DNA的精确位置中，使患者的肝脏能够持续稳定地提供缺失的人类IDS酶，从而治疗MPS II，SB-913是单次静脉输注的AAV6载体，里面包装了ZFN和IDS基因拷贝，ZFN被设计为一种仅能被肝细胞解锁的模式，作为无活性的DNA指令进入细胞。一旦“解锁”，ZFN就会与白蛋白基因内的特定位置识别、结合并切割DNA。Sangamo方面认为，利用细胞的天然DNA修复过程，肝细胞可以将IDS基因插入到特定位点，在白蛋白强启动子的驱动下，IDS基因将表达IDS酶，并被组织和细胞吸收，从而在其中将硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素中的GAG分解成单糖。

CHAMPIONS研究首次在人体中对体内基因组编辑疗法进行评估。该临床试验计划在36个月的研究期间评估三种不同剂量的SB-913疗法的安全性和有效性。患者在接受SB-913治疗的同时每周接受ERT疗法，报告包含队列1（低剂量组）和队列2（中等剂量组）的早期安全性和有效性结果，每个治疗组中有2名患者。结果显示，队列2在给药后16周时，尿液中的总GAGs、硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素水平平均降低了51％、32％和61％。但是，在接受治疗前和接受SB-913治疗的16周中，血浆中IDS酶的活性始终低于当前检测手段能够检测出的水平。

在安全性方面，所有受试者中，SB-913的施用通常具有良好的耐受性，没有报告与SB-913有关的严重不良事件（SAE），大多数不良事件（AE）是轻度的（1级），未经治疗即可解决。与SB-913相关的所有AE均为轻度（1级），未经治疗即可消退，并且未显示剂量依赖性的证据。试验中发生的两种SAE均为原发性MPS II疾病，与SB-913治疗无关。另外，在所有受试者中均未观察到持续升高的转氨酶。

同时，CHAMPIONS试验还于最近注射了队列3中的两名受试者（高剂量，中剂量的5倍），该研究的安全监测委员会将在今年晚些时候审查所有三个剂量队列的累积数据，此外，Sangamo计划于明年年2月份在佛罗里达州奥兰多举行的世界研讨会上提供CHAMPIONS研究长期安全性和有效性结果。

Sangamo首席医疗官Edward Conner表示：“我们对迄今为止观察到的安全性和耐受性以及第16周组织中GAG减少的情况感到鼓舞，我们最近对队列3中的2名患者进行了输注，所用剂量比队列2的中等剂量高5倍，我们期待看到这些结果。如果本研究的长期数据继续为阳性，治疗性基因组编辑有可能为MPS II和其他单基因疾病带来巨大的医学进展。”

需要注意的是，研究人员们在新闻稿中也指出，未能发现血液中IDS酶的量发生了相应的增加，这也为基因组编辑的有效性打上了一个问号，对此，Sangamo总裁Sandy Macrae表示，公司正在研究一种更灵敏的能够检测低水平酶的方法，他们认为患者体内的酶水平可能发生了增加，推测增加的酶可能会被继续需要IDS酶的组织迅速从血液中吸收掉了。他补充说，公司测试更高剂量的治疗时，可能会出现更清晰的答案。

来源：医谷网综合报道