“后立普妥时代” 谁会笑到最后

随着全球医药市场的快速发展，辉煌了18年的立普妥在专利到期后，已成为昨日之星。辉瑞公司财务报表显示，2014年一季度全球立普妥市场为4.57亿美元，同比上一年同期下降了27%；在美国市场仅为0.5亿美元，同比上一年同期下降了71%，而在美国以外的市场为4.07亿美元，仍比上一年同期下降了11%。

在立普妥专利到期前，辉瑞已进行了调血脂新药的研发。但不幸的是辉瑞的TorcetrapibⅢ期临床试验折戟沉沙。这也使全球各大跨国药业和研究机构的视线又一次瞄准了调血脂研发管线，下一个获得成功的降低胆固醇药物也倍受关注。

在辉瑞的TorcetrapibⅢ期临床试验数据的不尽人意形势下，瑞士罗氏公司正在研究的Dalcetrapib虽具有独特的机制，其作用机制、分子结构、作用位点与CETP的相互作用不同。但是，不良事件报告仍是下一步重要的研究课题。

2012年5月，在审查了乏善可陈的疗效数据后，罗氏公司已放弃了胆固醇药物Dalcetrapib的开发，虽然该药曾是罗氏公司认为最具有前途的候选药物之一，但最后的决定也是无可奈何。而罗氏的失败也为默沙东和礼来公司正在开发的提高机体的高密度脂蛋白胆固醇的类似药物带来了负面的影响力。

总而言之，人类发展到今天，逐渐认识到心脑血管疾病的起因是高血压与血脂异常引起的动脉粥状硬化、血栓、血管炎症导致的风险因素，对其发病率、致残率和死亡率综合性评价已跃居首位。防治心脑血管病的新药开发已是迫在眉睫。

降胆固醇新药国外上市

2013年1月29日，美国FDA批准了赛诺菲旗下健赞生物技术公司（Genzyme）开发调血脂药物米泊美生（Mipomersen）注射液，商品名Kynamro。为该药是一种合成的硫代磷酸寡核苷酸，该药物适用于和其它调血脂药物一起同用于罕见的高胆固醇疾病纯合子家族性高胆固醇血症（（HoFH）。

米泊美生钠的添加使用，有助于降低低密度脂蛋白胆固醇 （Ldl-C）、载脂蛋白B、总胆固醇（TC）以及非高密度脂蛋白胆固醇（非Hdl-C）。作为反义核酸类药物，米泊美生通过与Apo B-100蛋白mRNA的编码区互补配对，抑制Ldl和VLdl的主要载脂蛋白合成，降低FoFH患者的Ldl-C、TC、Non-Hdl-C水平。

纯合子家族性高胆固醇血症是一种遗传病，在全球影响着数十万人，当身体不能将血液中低密度脂蛋白胆固醇移除时，会引起血液中总胆固醇的水平异常升高。在中年时期会逐渐发生动脉血管硬化及心脑系统疾病。米泊美生钠以孤儿药资格批准，意味着该药物开发的目的是治疗不超过20万人的HoFH患者，而随着临床的应用，或许将扩大适应症。

2012年12月份，FDA曾批准了美国生物制药公司Aegerion的洛美他派（lomitapide），商品名Juxtapid。洛美他派胶囊剂是一种微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂。用于降低 HoFH患者的低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、载脂蛋白B及非高密度脂蛋白胆固醇。洛美他派3期研究结果表明HoFH患者服用后安全有效，具有较好的耐受性和可接受的肝酶水平。在现有降血脂治疗的Juxtapid添加治疗中，允许调整同期降脂治疗。

PCSK9抑制剂倍受瞩目

PCSK9抑制剂是目前被视为继立普妥、舒降之等他汀类药物之后的重大进展。20多年前，他汀类药物被相继推向市场。目前活跃在国内外的他汀类口服药物已有8个药物；现在这些药物中已有多个品种作为低价仿制药而被广泛使用，这给广大的消费者带来实惠。但是对于开发者而言，仍需在调血脂研究领域不断创新，超越自我。

PCSK9抑制剂属于拮抗枯草杆菌蛋白酶/丝氨酸蛋白酶9型蛋白质原转换酶药物。赛诺菲和美国新泽西再生元制药公司（Regeneron）开发的Alirocumab属于一组被称为PCSK9抑制剂的生物技术药物，可以有效抗击堵塞动脉的脂肪沉积物堆积。在2013年欧洲心脏病学会年会上，披露了Alirocumab可以减少患者43%～64%的低密度脂蛋白胆固醇（Ldl-C），在Ldl-C的代谢中Alirocumab扮演着重要角色，而且与他汀类药物不同的是Ldl-C减少的水平取决于药物剂量。

研究表明，人体肝细胞表面的低密度脂蛋白受体不足，就无法将Ldl-C从血液中清除；而Alirocumab通过阻断PCSK9通路，提高了低密度脂蛋白受体的数量，从而降低低密度脂蛋白在血液的水平。

FDA日前表示，全球虽然上市了许多心血管方面的药物，但是人类在心血管健康方面的治疗法较为薄弱，而且从遗传学角度来讲胆固醇水平偏高的高风险患者，他们仅依靠他汀类药物无法达到降低胆固醇的目标；无法耐受他汀类药物的患者，Alirocumab是新的选择。因此，在审核通过PCSK类药物之前，FDA不会为此类胆固醇药物设立更高的门槛，降胆固醇药物可以基于其降低低密度脂蛋白的能力而获得批准，从而打开了绿灯，但是新的PCSK9药物需要进行注射，以及价格预期过高，这些都被认为是阻止其广泛使用的潜在因素。在大型制药公司中，赛诺菲和美国生物技术公司Regeneron与安进齐头并进，成为开发调血脂新药产品的佼佼者。辉瑞、礼来和罗氏研发的竞争性产品则处于临床开发的早期阶段。

默沙东Anacetrapib任重道远

2010年11月，默沙东公布了CETP抑制剂Anacetrapib的Ⅲ期结果。在这项名为DEFINE的18个月研究中，2600名伴有或不伴有冠心病高危风险的患者接受他汀类药物治疗并具有指导方针规定的Ldl-C目标。研究目的是为了评价Anacetrapib（100 mg/day）脂质改变疗效、安全性和耐受性研究辅助他汀类药物治疗。

默沙东对anacetrapib进行的研究将达4年之久，包括3万名患者，原计划2015年上市。但是，由于辉瑞的TorcetrapibⅢ期临床试验和罗氏公司的Dalcetrapib搁浅，使人们对于默沙东的Anacetrapib充满了谨慎。虽然辉瑞torcetrapib的失败导致了巨额损失，不过，其至少揭示了升高Hdl水平与降低Ldl具有同样的作用。后继的临床试验将会进一步证实这一问题，不过这是否意味着成功或者促进新的胆固醇药物的出现还是一个未知数。

默沙东的Anacetrapib是研发过程最昂贵、最困难的研究计划。如按照预期研究成功，这种药物又将跻身成为利润最高的药物行列。而药物的研发风险相当高并因而常常拒绝估计其潜在市场，药物副作用也是默沙东公司需要担心的事情，而一切顺利情况下，Anacetrapib项目计划于2017年获得最终结果。

来源：新康界