当红的降脂新靶点PCSK9在研药物浅析

之一前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9，PCSK9）是目前当红的降脂新靶点。PCSK9抑制剂提供了一种对抗低密度脂蛋白胆固醇的新治疗模式，被视为他汀类药物之后降脂药领域取得的最大进步。

一、PCSK9的生理作用

60％～70％ 的血胆固醇由低密度脂蛋白运输，若血清中低密度脂蛋白胆固醇过多则可堆积于组织及动脉中，因此低密度脂蛋白胆固醇升高是动脉粥样硬化的一个主要的危险因子。临床研究证实，应用降脂药降低低密度脂蛋白水平可以显着减少相关疾病的发生风险。血清低密度脂蛋白胆固醇主要受肝脏胆固醇合成和肝脏胆固醇摄入的影响。正常情况下，循环中的低密度脂蛋白主要是被肝细胞表面的低密度脂蛋白受体摄取而清除。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9，PCSK9）是由肝脏合成的蛋白酶。该酶经分子内自身催化切开后分泌入血，与肝细胞表面低密度脂蛋白受体结合，促进低密度脂蛋白受体降解，致使低密度脂蛋白胆同醇水平升高。同时一系列体外和在体研究均证明PCSK9可促进肝脏低密度脂蛋白受体的降解。目前，大量的基础研究和临床试验结果表明，外源性干预措施抑制PCSK9活性后，可加速血浆低密度脂蛋白清除，从而产生良好的降脂效果。

二、在研的PCSK9抑制剂药物

目前有多种方法用于阻断PCSK9合成和抑制其活性，主要包括反义核苷酸、小分子干扰RNA（siRNA）、模拟肽和单克隆抗体等。PCSK9抗体在PCSK9抑制剂中发展最快。目前在研的PCSK9抑制剂药物中，绝大多数为单克隆抗体药物。其中已有部分药物完成III期临床试验。

在这轮PCSK9抑制剂研发热潮中，Amgen和赛诺菲/Regeneron领先于辉瑞、礼来、诺华等其他巨头。Amgen曾在2014年3月17日宣布Evolocumab（AMG145）治疗纯合型家族性高胆固醇血症TESLA III期研究到达主要终点，49例接受Evolocumab治疗HoFH患者第12周低密度脂蛋白胆固醇水平较基线值的降低程度具有临床显着性意义。

赛诺菲/Regeneron共同研发的PCSK9抑制剂人单克隆抗体Alirocumab被认为是2014年第3季度最值得关注的新药之一。2014年第3季度预计将公布Alirocumab在第24周低密度脂蛋白胆固醇降低水平这一主要终点上的一线结果。Alirocumab代号为ODYSSEY的III期项目合计招募了大约23000万例患者，共开展14项研究，分别考察Alirocumab作为单药或与其他降脂药联用的疗效。其中一项代号为ODYSSEYMono的III期研究一线结果曾于2013年底有过披露，Alirocumab与默沙东Zetia（依折麦布，2013年销售额26.58亿美元）相比到达了主要终点。对于即将公布的结果需要关注的是，对于一些响应不足的患者，将Alirocumabb的剂量从75mg上调至150mg之后，是否能够产生与其他PCSK9抑制剂（如Amgen的Evolocumab）可比的疗效。

三、PCSK9抑制剂未来展望

目前处于III期临床的PCSK9抑制剂如Alirocumab、Evolocumab一般不能采用口服，其主要通过静脉或皮下注射服用。所以PCSK9抑制剂治疗最关键的问题是许多患者，尤其是无症状的高脂血症，是否能每2或4周长期接受皮下或静脉注射治疗。

PCSK9抑制剂被认为是继他汀类药物后的新一代降脂药物，其中获益最大的是高风险冠心病患者在强化降脂治疗后低密度脂蛋白胆固醇仍无法达标和无法耐受大剂量他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者。未来需要重点研究PCSK9抑制剂长期治疗对低密度脂蛋白胆固醇水平的疗效及安全性，以及评估长期治疗对心血管病的保护作用。

来源：新康界