抗体药物耦联物（antibody-drug conjugate, ADC）利用抗体和癌细胞表面的受体特异性地结合，然后通过受体内移机制把细胞毒药物选择性地送到癌细胞里。但是ADC有它的局限。一是抗体研发和生产都比小分子药物复杂，成本高。更重要的是抗体在癌症组织的渗透较差，不容易到达癌细胞表面。Endocyte的小分子靶向药物耦联药物利用同一机理，但用小分子叶酸取代抗体。很多癌细胞过度表达叶酸受体，估计世界有100万癌症病人有过度表达的癌细胞。细胞毒物和叶酸耦联后可以通过叶酸选择性找到过度表达叶酸受体的癌细胞然后通过细胞吞噬机理进入细胞，释放毒物。由于这类药物分子量远小于ADC，所以渗透癌症组织的能力较强，也可能做成口服制剂。
Vintafolide今年三月曾被欧盟有条件批准用于治疗患有叶酸受体阳性耐铂类药物卵巢癌的成人患者，并且在一个非小细胞肺癌的中期临床试验中和化疗药物多西他赛联用比单独使用多西他赛治疗降低25%病情恶化及死亡的风险。但后来卵巢癌的大型三期临床实验中期分析显示该产品未能延长无进展生存期，所以该实验被提前终止。默克从来没有公开宣布会资助Vintafolide的肺癌三期临床，现在显然所有合作都已终止。默克已经在此项目投入1.2亿美元，原先的合同总值可达10亿美元（如果顺利上市的话）。
那么默克现在为什么退出合作呢？是默克误算了吗？因为这是个10亿美元的决定，所以注定十分复杂。这和赌博一样，你得精确计算投入、回报、和成功率三者的关系。新药的回报在这个阶段很难准确预测，误差得在几倍之内。比回报更难预测的是成功率，业界平均三期临床的成功率在50%左右，新机理可能在30%左右，但这和Vintafolide成功率关系甚小。根据公开数据我们几乎没有可能判断Vintafolide的成功率，即使默克和Endocyte自己也未必能准确估计成功率。这个失败的三期人群是否叶酸受体表达足够高？是否有足够证据药物被转运到癌症组织？药物停留时间是否足够长？人群是否合理？每个公司的go/no go标准不一样，默克可能认为这个失败的三期临床使Vintafolide的成功率低于可接受水平，所以虽然已经投入1.2亿还是果断放弃。但由于上述原因这是否是个误算即使默克自己都几乎没有可能量化。正是这个不可逾越的不可测本质令新药研发充满挑战，而老练的决策人也因此成为每个企业的镇山之宝。
来源：美中药源
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