礼来Kisunla™ 获美国FDA批准用于治疗早期症状性阿尔茨海默病

2024年7月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Kisunla™（donanemab-azbt，每月一次350毫克/20毫升静脉输注），礼来制药（纽约证券交易所代码：LLY）的阿尔茨海默病疗法用于治疗成人早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括轻度认知功能障碍（MCI）患者和轻度痴呆阶段AD且有确诊的淀粉样蛋白病理改变的患者。[1,2]Kisunla是首个且唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的疗法，这可以降低治疗成本并减少输液次数。[3-6]

“Kisunla对早期阿尔茨海默病患者有着非常重要的意义，他们亟需有效的治疗手段。我们知道当人们在疾病发生早期时接受治疗，可以让这些药物的潜在获益最大，而我们正在与其他合作伙伴努力改善阿尔茨海默病的检测和诊断，”礼来公司执行副总裁兼礼来神经科学总裁Anne White表示。“我们由衷地感谢参与我们临床项目的患者及其家人，以及持续几十年进行研究的礼来科学家和合作伙伴们。每年，越来越多的人面临着这种疾病的风险，我们致力于为他们改善生活。”

淀粉样蛋白是身体自然产生的一种蛋白质，它可以凝聚在一起形成淀粉样斑块。大脑中淀粉蛋白斑块的过度积聚可能导致与阿尔茨海默病相关的记忆和思考问题。[7,8]Kisunla可以帮助身体清除过度积聚的淀粉样蛋白斑块，并减缓可能导致人们记不住新信息、重要日期和会议、计划管理、做饭、使用家用电器、管理财务，以及独立自理能力衰退的情况。[1, 7-9]

在TRAILBLAZER-ALZ 2三期研究显示，疾病进展最早期的患者使用Kisunla的效果最好。在18个月的试验期内，参与者被分到两组人群中进行分析：疾病进展较早期的一组（具有低至中等水平的tau蛋白）和整体人群，包括低、中和高tau水平受试者。[1,10,11]使用Kisunla治疗可以显著减缓两组人群的临床衰退。[1]在疾病进展较早的人群中，接受Kisunla治疗的患者在综合阿尔茨海默病评分量表（iADRS），包含记忆、思维和日常功能的衰退速度与安慰剂相比显著减缓了35%。依据iADRS量表，在整体人群中，药物治疗则显著减缓了22%。[1,12]在两组受试者中，接受Kisunla治疗的受试者比接受安慰剂的受试者展现了高达39%的降低疾病进展至下一临床阶段的风险。[13]

在整体受试者人群中，与研究开始时相比，Kisunla使用6个月平均减少了61%的淀粉样蛋白斑块，12个月时为80%，18个月时为84%。[1,14]研究的一个治疗目标是将淀粉样蛋白斑块减少到与视觉上为阴性的淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)一致的水平。如果确认受试者已达到这一水平，则完成Kisunla治疗，并在研究的其余时间内切换到安慰剂。

Kisunla可能会导致与淀粉样蛋白斑块靶向疗法相关的影像学异常（或“ARIA”），这是一种通常不会引起症状的潜在副作用。它可以通过磁共振成像（MRI）扫描检测到，并且当它发生时，可能表现为脑部区域的暂时肿胀，通常随着时间的推移而消失，或者是脑内或脑表面的小出血点。偶尔会发生脑部较大区域的出血。[1,2] ARIA可能会严重并发生危及生命的影响。Kisunla还可能引起某些类型的过敏反应，其中一些可能是严重并危及生命的，通常在输液过程中或输液后30分钟内发生。头痛是另一个常见的副作用。

“此次获批标志着在推进阿尔茨海默病患者的标准治疗过程中又迈出了一步，最终将包括一系列新型治疗手段，为阿尔茨海默病群体提供急需的希望。作为一名医生，我对于能够有限疗程治疗感到鼓舞，这可能会减少符合条件的患者的自费成本和输液负担，”阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）的联合创始人兼首席科学官Howard Fillit，M.D.表示。“能比我们现在的诊断治疗更早地诊断和治疗阿尔茨海默病很可能显著地减缓疾病的进展，为患者争取宝贵的时间，使他们能够保持独立更长时间。”

参考文献

1. Kisunla (donanemab-azbt). Prescribing Information. Lilly USA, LLC.

2. Kisunla (donanemab-azbt). Medication Guide. Lilly USA, LLC.

3. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. doi:10.1001/jama.2023.13239.

4. Ross EL, Weinberg MS, Arnold SE. Cost-effectiveness of Aducanumab and Donanemab for Early Alzheimer Disease in the US. JAMA Neurol. 2022;79(5):478-487. doi:10.1001/jamaneurol.2022.0315.

5. Boustani M, Doty EG, Garrison LP Jr, et al. Assessing the Cost-effectiveness of a Hypothetical Disease-modifying Therapy With Limited Duration for the Treatment of Early Symptomatic Alzheimer Disease. Clin Ther. 2022;44(11):1449-1462. doi:10.1016/j.clinthera.2022.09.008.

6. Mattke S, Ozawa T and Hanson M. Implications of Treatment Duration and Intensity on the Value of Alzheimer’s Treatments. Clinical Trials on Alzheimer’s Disease. Oct. 24-27, 2023.

7. Porsteinsson AP, Isaacson RS, Knox S, et al. Diagnosis of early Alzheimer’s disease: clinical practice in 2021. J Prev Alzheimers Dis. 2021;8:371-386.

8. Alzheimer’s Association. 2023 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2023;19(4):1598-1695

9. Wessels AM, Dennehy EB, Dowsett SA, et al. Meaningful clinical changes in Alzheimer disease measured with the iADRS and illustrated using the donanemab TRAILBLAZER-ALZ study findings. Neurol Clin Pract. 2023;13(2):e200127. doi:10.1212/CPJ.0000000000200127

10. Bucci M, Chiotis K, Nordberg A; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Alzheimer's disease profiled by fluid and imaging markers: tau PET best predicts cognitive decline. Mol Psychiatry. 2021 Oct;26(10):5888-5898. doi: 10.1038/s41380-021-01263-2.

11. Boccalini C, Ribaldi F, Hristovska I, Arnone A, Peretti DE, Mu L, Scheffler M, Perani D, Frisoni GB, Garibotto V. The impact of tau deposition and hypometabolism on cognitive impairment and longitudinal cognitive decline. Alzheimers Dement. 2023 Aug 9. doi: 10.1002/alz.13355.

12. Data on File. Lilly USA, LLC. DOF-DN-US-0053.

13. Data on File. Lilly USA, LLC. DOF-DN-US-0055.

14. Data on File. Lilly USA, LLC. DOF-DN-US-0029.