从药学结构和作用机制看BTK抑制剂疗效差异

根据2023年5月8日中国国家药品监督管理局（NMPA）网站最新信息 ，新一代BTK抑制剂泽布替尼在中国迎来新获批，用于一线治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者和成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。基于此，泽布替尼已成为中国唯一获批用于CLL/SLL和WM一线治疗的新一代BTK抑制剂。

合抱之木，生于毫末。作为药物研发的根基，药学结构对药物的作用靶点、疗效、不良反应等方面起着决定性作用。在此基础上，通过合理的作用机制最大化确保药物功能，达到疗效和安全性的更优配比，是药物研发的长期目标，对满足临床亟需更是意义深远。

回望BTK抑制剂十年发展，我们可以看到人类在医药研发上的不断探索，以及医学进步给患者带来的切实获益。路遥知马力，凭借在药学结构和作用机制上实现更优设计的泽布替尼带来了疗效和安全性的双重突破，也持续赢得患者和市场的认可。

药学结构奠定BTK抑制剂核心竞争力

1952年，一位患儿反复被肺炎球菌感染，出现了严重的败血症。当时，负责诊治的美国医生Ogden Bruton记录了此病例，认为这个孩子的血清里先天缺乏一类丙种免疫球蛋白，即后来的X连锁的血中丙球蛋白贫乏症（XLA）。随着分子生物学的发展，科学家在1993年确定了XLA发病的原因是一种激酶基因有缺陷。1993年，为了纪念Ogden Bruton医生，人们将这种酶命名为布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosinekinase, BTK）。

之后， BTK被证实在通过B细胞和髓系细胞中的B细胞受体(BCR)的信号传导中起着至关重要的作用，被认为是治疗涉及B细胞各种疾病的潜在靶点，由此揭开了BTK小分子抑制剂成药转化的非凡探索。2009至2010年，一代BTK抑制剂伊布替尼在临床试验中被用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，取得初步疗效 , 拉开了血液肿瘤无化疗治疗先河。

但是，随着临床经验的累积，伊布替尼暴露了安全性问题。伊布替尼通过不可逆地与激酶结构域中的Cys481结合来阻断BTK的活性，但由于它同时也与其他同源激酶结合，从而导致脱靶效应。这种“选择不专一”带来的脱靶效应通常与治疗紧急不良反应密切相关，影响治疗效果和患者生活质量，导致大量患者终止治疗。除此以外，伊布替尼相对平面的结构也导致它体内溶解度低，最终无法到达更优疗效。

鉴于其重要影响力，美国国立综合癌症网络（NCCN）诊疗指南一直是全球医生使用药品安全性的重要参考标准。在最新更新的NCCN 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）诊疗指南和B细胞淋巴瘤诊疗指南的套细胞淋巴瘤（MCL）部分，伊布替尼由于安全性问题，都由首选治疗方案降级为其他推荐方案。

2023年4月6日，艾伯维与强生联合宣布，计划在美国自愿撤回伊布替尼的两项适应症批准：适用于既往接受过至少一种治疗的MCL患者，以及既往接受过至少一种抗CD20治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者。撤回的原因，是伊布替尼在上述两个适应症获批上市后的验证性临床试验中，最终数据表现不佳。也就是说，具有跨时代意义的一代BTK抑制剂伊布替尼的药学结构并非尽善尽美。

以机制优势带来临床获益，泽布替尼突破疗效新高度

2017年以来，为应对临床需求，新一代BTK抑制剂应运而生，并完成了首要任务——“更专一”。多项头对头3期临床试验结果显示，以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂安全性整体上优于伊布替尼，尤其是脱靶效应相关不良事件（如感染、腹泻、房颤等）发生率均有不同程度降低。但临床治疗中疗效和安全性并重，真正的“好药”必须在疗效和安全性上实现双重突破。在具备更高选择性的同时，新一代BTK抑制剂必须要突破疗效瓶颈——“长效且持久地抑制BTK”。

由于BTK不断再生，新生的BTK将在B细胞恶性肿瘤细胞内继续增殖信号传导。因此，除了药物安全性，24小时的持续抑制构成了这个药物品类的另一重要“考核KPI”。北京医院金鹏飞教授进一步解析：“从药物的持续抑制考虑，药物本身的抑制能力、代谢周期、给药频次显得尤为重要。从药代动力学的角度来说，三大核心指标分别被称为半数抑制浓度（IC50）、半衰期（t½）及给药方式。”

IC50是指某一药物在抑制酶、细胞受体或者微生物等物质时达到一半时所需的药物浓度，也就是对于不同产品，达到同样的抑制效果，IC50越低则说明抑制能力越强。而半衰期指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，反映了药物在体内消除的速度，是决定给药剂量和次数的主要依据。在新一代BTK抑制剂中，泽布替尼IC50更低,拥有更强抑制活性。在半衰期维度，当前的BTK抑制剂除了阿可替尼半衰期较短，其他大多数约为4小时，也就是说12小时左右药物就从体内基本消除，一天一次的给药方式无法支持BTK抑制剂达到持续抑制效果。目前泽布替尼在中国获批的适应症为160mg一天两次的给药剂量和方式，可解决因半衰期而影响抑制效果的问题。

药学结构和作用机制奠定临床价值，头对头比拼见真章。2022年12月公布的治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）与伊布替尼的头对头ALPINE试验中显示，泽布替尼对比伊布替尼，达到无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）的双重优效性结果。而阿可替尼于2021年1月公布了其治疗CLL/SLL与伊布替尼头对头ELEVATE-RR研究的结果，结果显示阿可替尼仅证实了非劣效。基于此，泽布替尼成为全球首个且唯一证明在疗效与安全性上都要比伊布替尼更好的BTK抑制剂。

突破性临床价值赢得国际认可，切实改变患者治疗结局 

疗效和安全性犹如鱼和熊掌，泽布替尼凭借两者兼具的突破性临床价值斩获多重认可。2022年8月，美国国立综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL诊疗指南将泽布替尼提升至一线无del(17p)/TP53突变“优先推荐”（Preferred Regimens） 。至此，泽布替尼成为唯一获得中国临床肿瘤学会（CSCO）和NCCN指南双重优先推荐用于CLL/SLL治疗的新一代BTK抑制剂。泽布替尼重磅研究成果也获得了包括《新英格兰医学杂志》（NEJM）在内的国际顶级学术期刊的认可，彰显了国际学术界其对研究设计、数据质量和突破性临床价值的充分肯定。

随着今年5月迎来的新获批，泽布替尼成为中国唯一获批用于慢淋和华氏巨球蛋白血症一线治疗的新一代BTK抑制剂。在此之前，泽布替尼已在中国获批用于治疗既往至少接受过一种疗法的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受过一种疗法的成人慢淋患者、既往至少接受过一种疗法的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者，并已全部被纳入国家医保药品目录。具有“同类最优”国际品质的泽布替尼正助力更多中国患者用得起、用得上真正的“好药”。

泽布替尼的国际化进程也势如破竹。今年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准泽布替尼用于治疗CLL/SLL成人患者。这是泽布替尼三年多的时间在美获得的第四项上市批准，再次印证了该药物成为多个适应症首选BTK抑制剂的突破性治疗价值。目前，泽布替尼已在全球超过65个市场获批多项适应症，正加速惠及全球患者。

视线转向国内，2020年奥布替尼获批用于治疗复发/难治性CLL/SLL和MCL两项适应症的治疗。值得注意的是，2023年2月诺诚健华发布公告，渤健已通知公司，终止双方就有望治疗多发性硬化（MS）和其他自身免疫性疾病的奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可协议。此前，基于研究中观察到药物性肝损伤病例，FDA对奥布替尼用于治疗MS的2期临床研究实施部分临床搁置。国际化征途上的一系列受阻，让原本星途灿烂的候选药物变得前途莫测。

血液肿瘤患者以老年人群居多，且因为病程漫长，往往需要长期服药。在临床治疗中，治疗药物的疗效、安全性、可及性和可负担性对患者的生存期和生活质量而言都是至关重要的影响因素。患者的治疗需求驱动着BTK抑制剂竞争格局的衍变，更验证了只有真正多维度满足临床治疗目标的好药，才能持续赢得患者和市场的认可，带来生命的曙光。