保护效力超过50%才能获批上市，FDA公布新冠疫苗开发指南

根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球累计受到新冠病毒感染的人数已经超过1000万人，也已经有超过50万人因此失去了生命。防止新冠疫情蔓延，恢复正常生活的关键之一是开发安全有效的预防性新冠病毒疫苗。根据WHO的统计，目前世界上有100多项COVID-19疫苗研发项目，其中17项已经进入临床试验阶段，有些候选疫苗已经计划近期进入3期临床试验。

那么，什么样的疫苗才算是安全有效的疫苗？批准一款疫苗上市又需要什么标准？在疫情紧急的情况下，颁发紧急使用授权又需要有什么考量？今日，美国FDA发布了面向生物医药行业，立即生效的COVID-19预防疫苗的开发和批准指南，对疫苗开发和批准过程中的多个问题分享了FDA目前的思考。

对疫苗保护效力的评估

FDA在指南中指出，在检测疫苗的保护效力（efficacy）时，应该进行包含至少数千人的随机双盲，含安慰剂对照的临床试验，通过实验室检测确认的COVID-19患者数目或者受到新冠病毒感染的患者数目可以作为临床试验的主要终点。为了确保被广泛使用的COVID-19疫苗的有效性。在含安慰剂对照的临床试验中，候选疫苗在主要疗效终点的表现应至少优于安慰剂对照组50%。这一效力标准将用于评估通过递交生物制品许可申请（BLA）寻求上市的候选疫苗。

这一标准与目前较好的流感疫苗的保护效力相当，根据美国CDC的统计，目前季节性流感疫苗的保护效力在19%到60%之间。根据世界卫生组织的统计，一些常见的儿童疫苗能够达到85%-95%的保护效力，例如麻疹疫苗。在今年四月WHO发布的COVID-19疫苗产品特征文件中，WHO将COVID-19疫苗效力的最低标准也定在了50%。

能否使用替代终点代替临床疾病终点

在目前公布的候选疫苗1期临床试验数据中，我们经常看到评估疫苗有效性的指标包括新冠病毒抗体水平，以及新冠病毒中和抗体水平。那么，这些抗体水平能够作为替代终点来评估候选疫苗的保护效力么？

FDA在指南中指出，基于目前对COVID-19疾病认知的有限性，衡量COVID-19候选疫苗有效性最直接的方法是能否为病毒感染提供保护的临床疾病终点。

如果随着对新冠病毒的免疫学理解的增加，发现特定免疫反应能够合理地预测针对COVID-19的保护作用，那么FDA会考虑基于这些替代终点来加速批准候选疫苗。但是，FDA认为，由于新冠病毒是一种新病原体，证明替代终点有效性的理想手段是进行设计严格的临床试验，通过比较替代终点和临床疾病终点来评估替代终点的预测能力。

对疫苗安全性的考量

FDA在指南中指出，对新冠病毒安全性的评估和其它疫苗没有什么两样。由于新冠病毒是一种新的病原体，对于疫苗能否引起增强呼吸系统疾病（Enhanced Respiratory Disease, ERD）的风险了解仍然有限。然而，ERD曾经在其它病毒疫苗的临床开发过程中出现，因此需要疫苗开发机构的重视。

FDA建议，在临床前动物实验阶段，使用动物模型评估候选疫苗的ERD风险，包括对接种过候选疫苗的动物进行病毒挑战。同时，研发人员应该收集与ERD相关的生物标志物数据，作为支持开展首个人体临床试验的安全性数据。

在临床试验中，研究人员应该预先设定与疫苗相关的ERD的标准，以及基于潜在疫苗相关ERD信号终止临床试验的标准。FDA推荐使用独立的数据安全监控委员会（DSMB）对疫苗相关的ERD和其它安全性信号进行监控，特别是后期临床试验。

关于紧急使用授权（Emergency Use Authorization, EUA）

EUA的颁发需要满足相关的监管要求，其中包括FDA认为使用特定产品，在诊断、预防、或治疗危及生命疾病时的潜在益处大于这一产品的已知或潜在风险。

如果COVID-19候选疫苗能够满足颁发EUA的条件，拥有足够证明安全性和有效性的数据，FDA可能在研发机构递交BLA或者FDA完成BLA正式审评之前颁发EUA。然而FDA也同时指出，在完成大型随机临床效力试验之前颁发EUA可能降低使用临床疾病终点支持在研疫苗效力的能力。而这些使用临床疾病终点的效力试验可能是确定疫苗相关ERD的必要步骤。

对于预防COVID-19的在研疫苗，任何EUA的评估都将基于疫苗的使用人群、在研产品的特征，临床前和临床研究数据，以及与产品相关的所有已知科学证据，视具体情况而定。

关于COVID-19疫苗开发的其它考量

FDA在指南中还对COVID-19疫苗的临床前研究和临床开发的多个方面提出了建议。例如，在研疫苗可能无法完全防止新冠病毒感染，但是可以降低严重COVID-19病例的发生。因此，FDA建议将严重COVID-19病例数目作为临床试验的次要终点之一。FDA还鼓励采用适应性临床试验设计，让同一临床试验可以评估多款在研疫苗的效力。

参考资料：

[1] Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19. Retrieved June 30, 2020, from https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-and-licensure-vaccines-prevent-covid-19

WHO target product profiles for COVID-19 vaccines. Retrieved June 30, 2020, from https://www.who.int/publications/m/item/who-target-product-profiles-for-covid-19-vaccines

[2] FDA will require 50% efficacy for COVID-19 vaccines, WSJ says. How high is that bar? Retrieved June 30, 2020, from https://www.fiercepharma.com/vaccines/fda-to-require-at-least-50-efficacy-for-covid-19-vaccines-wsj

[3] Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19. Retrieved June 30, 2020, from https://www.fda.gov/media/139638/download

来源：药明康德