东方医院院长刘中民：全球干细胞临床研究现状与展望

干细胞是一类具有自我更新并可定向分化为特定功能细胞的原始细胞群体，理论上具有全能性的干细胞在一定条件下可分化为任何一种组织细胞。一旦身体需要，干细胞可以按照发育途径分裂分化成血细胞、脑细胞、骨骼、心肌细胞、肝细胞、神经细胞、胰岛细胞等。

目前，干细胞治疗人类疾病治疗中的地位和价值已经初步显现，尤其是在众多未满足需求的难治性疾病领域。在重大慢性疾病、严重创伤修复的再生医学领域，干细胞治疗已经成为弥补传统治疗不可或缺的有效手段。对于一些传统药物或治疗手段束手无策的重大疾病，如重症肝病、移植物抗宿主病、骨关节炎、肾移植排斥、系统性红斑狼疮等，干细胞治疗均显示出了明确的疗效。

根据美国食品与药物监督管理局临床试验登记注册数据显示，截至2018年8月，在美国http://www.clinicaltrials.gov/（以下简称clinicaltrials）注册的临床试验共计6,770项，其中Ⅲ期临床试验683项。干细胞临床试验已成为各国政府、科技和企业界高度关注和大力投入的重要研究发展领域，相关科学问题正逐渐阐明，越来越多的治疗产品进入临床研究阶段，干细胞治疗产业也正由无序走向有序。

国际干细胞临床研究现状

1.美国的临床研究现状

美国在clinicaltrials注册干细胞临床试验多达3473项，是全球开展干细胞临床试验最多的国家。

美国食品和药物管理局（FDA）设有专门的评估中心和管理办公室，根据风险的等级和类别采用分级分类管理模式，以确保细胞产品的安全性和有效性。相关干细胞治疗产品，在未获得FDA批准用于治疗前，必须对产品标注为研究用，并且不能有任何产品宣传。

在促进干细胞临床试验方面，美国颁布了《21世纪治愈方案》《综合性再生医学政策框架》等系列法律，对首批干细胞药物授予再生医学先进疗法认定，建立了优先和/或快速审批机制。其中再生医学先进疗法认定是基于上述法案的新药加速策略，项目被认定意味着可以边实施边提交审查。

美国FDA目前已批准多项干细胞临床应用计划，涉及的疾病包括退行性神经病变、缺血性心脏病、小儿脑部损伤、急性移植物抗宿主排斥反应等。

2.欧盟的临床研究现状

欧洲在clinicaltrials注册干细胞临床试验1,586项。在英国等相对开放国家的大力推动下，欧洲干细胞临床应用的研究逐渐开放。

欧盟“2020地平线”提供了600万欧元全额资助，由欧盟6个成员国爱尔兰（总协调）、德国、英国、意大利、荷兰和比利时，以及跨学科医学科研人员组成了欧洲NEPHSTROM研发团队。该团队已成功开发出被称为间充质基质细胞的基质干细胞疗法，可有效调节病患的免疫反应，减缓和阻止糖尿病肾病的继续恶化。该研发团队已获得欧盟颁发的III期临床试验许可，并在爱尔兰、英国及意大利等国的3家医院开展各40名糖尿病肾病的临床试验。

2018年3月，欧盟批准了干细胞疗法Alofisel（又称Cx601）用于成人非活动性/轻度活动性腔内克罗恩病患者复杂性肛周瘘的治疗，这是欧盟批准的首个异体干细胞疗法。

3.日本的临床研究现状

日本在clinicaltrials注册干细胞临床试验56项。

日本对于干细胞研究领域采取“双轨”策略，既作为药物进行审批，同时也将其作为先进治疗技术启动临床试验，两者都有完备的法律规范来引导。日本是首个运用诱导多能干细胞（iPSC）的国家。

2017年3月，日本RIKEN发育生物学中心完成了世界首例异体诱导多能干细胞临床试验。

2018年5月16日，来自大阪大学心脏医学系的 Yoshiki Sawa教授，通过了日本卫生、劳动和福利部的“有条件批准”，对严重缺血性心肌病患者的 iPSC衍生心脏细胞层移植的安全性和可行性进行临床试验。

大阪大学教授Yoshiki Sawa概述了2017年治疗心力衰竭的计划

国内干细胞临床研究现状

我国干细胞基础研究走在全球前列，但在干细胞临床研究方面仍较缓慢。我国在clinicaltrials注册干细胞临床试验467项，更多的干细胞研究可能没有注册。

我国尽管尚无干细胞药物上市，但国家高度重视干细胞科技的发展，干细胞被纳入《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》《“健康中国2030”规划纲要》。

一方面我国社会有众多重大疾病的健康需求，另一方面在干细胞研发领域，中国既不缺人才也不缺资金，更不缺临床经验。但是缺乏科学高效的审批制度和严格规范的监管政策曾处处掣肘中国干细胞临床研究。

2009年，原卫生部出台文件，将干细胞划为“第三类治疗技术”，并划在首批允许临床应用的第三类医疗技术目录之外，认为其涉及重大伦理问题，安全性、有效性尚需规范、验证，应受到严格管制。

2012年1月，由于市场乱象，原卫生部两次发文，要求停止在治疗与临床试验中试用任何未经批准的干细胞，并停止接受新的干细胞项目申请。

2013年，原卫生部就干细胞临床应用的监管政策发布征求意见稿。2015年再次发布，正式文件却迟迟未见出台。同年，《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》被取消。因为这段时间的停摆，我国的干细胞临床研究无论研究例数、对应疾病种类、细胞类型都不如欧美等发达国家。

2015年8月，国家卫计委和食药监总局联合发布《干细胞临床研究管理办法（试行）》《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，干细胞临床研究管理才步向正轨。

管理办法规定医疗机构为责任主体，开展不收取费用的干细胞临床研究。医疗机构须先完成国家干细胞临床研究机构备案与项目备案。

机构备案方面，截至2018年8月，我国共有102家机构在两委局完成了干细胞临床研究机构备案，12家部队医院在中国人民解放军总后勤部完成了干细胞临床研究机构备案。项目备案方面，继第一批7家机构的8个干细胞临床研究项目备案之后，2018年5月和9月共有14家机构19个干细胞临床研究项目按照管理办法规定完成了国家卫计委备案。

备案项目方面，有21项使用的细胞类型为间充质干细胞，5项为胚胎干细胞，1项为支气管基底层细胞，涉及包括重度溃疡性结肠炎、银屑病、骨修复、空鼻综合征、子宫内膜瘢痕化及薄型内膜所致不孕症、狼疮性肾炎、视神经脊髓炎、失代偿期乙型肝炎肝硬化、神经病理性疼痛、半月板损伤等多种疾病，部分临床研究项目目前已经取得不错的进展。可在医学研究登记备案信息系统上查询到干细胞临床研究备案项目。

2018年6月，时隔4年后，国家食品药品监督管理总局药品审评中心再度受理了《人牙髓间充质干细胞注射液》与《注射用人肌母细胞》的干细胞疗法的临床注册申报。这些新进展给国内干细胞行业打了一针强心剂，国家正在寻找合理及完善的措施来规范干细胞行业的发展，推进干细胞技术从实验室走向临床应用及市场的最后一公里。

未来展望

我国“十三五”规划将干细胞与再生医学作为国家战略发展支柱产业。北京、上海、广州、深圳、河北、云南、海南等都将发展干细胞与再生医学作为未来发展的重要方向并积极出台支持政策。然而这些政策仍属于方向引领性，干细胞产业发展仍需出台实施细则来驱动。

要突破临床转化这最后“一公里”，建议如下：

一是允许先行先试。建立干细胞研发、应用、产业化监管和审批试验区，加快布局干细胞产品的研发和生产。

二是建设干细胞功能平台。建设国家干细胞临床研究功能平台，为全国提供标准化生产制备的干细胞产品，满足国内基础研究、临床试验、药物研发的需求，制定干细胞生产、制备的全国标准。

三是创建国家干细胞临床研究中心。发挥地区医疗资源的优势，建立一个或几个罕见病、慢性病的临床研究中心，集中对若干个病种进行干细胞治疗的临床研究，在最短时间里总结干细胞临床研究的安全性和有效性，制定干细胞临床治疗路径标准，用临床结果来推动干细胞产业化的发展。

四是创新干细胞转化与产业化政策。由相关政府部门联合建立干细胞产品快速审查通道，受理后可边向国家提交审查边开展。

最终通过分区域整合干细胞临床研究资源，创建多中心临床研究协同网络，推动各研究单位尽快开展符合学术要求和伦理规范的干细胞临床研究，才有希望在干细胞临床转化引领世界。

来源：医学参考报   作者：刘忠民