跨国药企两个PD-1中国上市，本土谁将与其争锋？

7月25日，默沙东PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）的中国上市申请（JXSS1800002）正式获得国家药品监督管理局批准，成为继百时美施贵宝Opdivo之后第2个正式在中国上市的PD-1/PD-L1单抗类药物。

从递交上市到获批Keytruda历时164天，Keytruda目前优势最大的适应症是肺癌，已经拿到两项一线治疗NSCLC的适应症。

此外，据“医药魔方”显示，FDA又授予Keytruda联合化疗（卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇）一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的补充申请优先审评资格，PDUFA预定审批期限是2018年10月30日。如果此次补充申请获批，Keytruda有望成为所有NSCLC患者（不区分PD-L1表达水平）的一线标准疗法。

早在今年2月，PD-1/PD-L1 单抗申报新规的出炉，就意味着在审评审批过程中将会产生孵化器的作用。

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PD-1/PD-L1引领创新单抗，联合用药前景广阔

PD-1/PD-L1 抑制剂显示了癌症治疗中的一种观念转换，不是针对肿瘤本身进行治疗，而是通过机体的免疫系统去杀伤肿瘤，因此这些药物能引起多种癌症类型的持续响应。2014 年至今， PD-1/PD-L1 单抗已经获批用于 9 种肿瘤适应症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、肾癌、肝癌、微卫星不稳定性肿瘤（主要是结直肠癌）。

尤其是在 2017 年 5 月，FDA 批准 Keytruda 用于所有具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）实体瘤治疗，这意味着首款不针对肿瘤类型，而是针对肿瘤标记物的治疗方法问世，具有划时代的意义。

目前全球已有 5 款 PD-1/PD-L1 单抗上市。自 2014 年 Nivolumab（Opdivo?，BMS）和Pembrolizumab（Keytruda?，默沙东）获批上市后，PD-1 单抗销售额快速增长，2017年这两款单抗药物的全球销售额总计 87.57 亿美元，其中 Opdivo 的销售额为 49.48 亿美元（+31.11%），Keytruda 的销售额为 38.09 亿美元（+171.68%）。

近两年，又有3款PD-1/PD-L1 单抗药物获批，分别是 Atezolizumab（Tecentiq?，罗氏）、Avelumab （Bavencio?，辉瑞）和 Duravulumab（Imfinzi?，阿斯利康）。这 3 款药物由于上市时间较短，获批适应症较少，因此还未快速放量，销售额较低。

目前批准的免疫检查点抑制剂只对一少部分患者有效，PD-L1 高表达 NSCLC 患者应答率也仅20%左右，一方面与 PD-L1 表达水平有关，另一方面可能与 CD28的表达等因素有关，目前机制尚不清楚。但是多个试验证明不同免疫检测点抑制剂之间、或与化药、小分子靶向药、单抗联合用药的应答率和疗效均有提升。

Opdivo 与 Yervoy 组合疗法在多种肿瘤的临床试验中显出了的惊人疗效，FDA 已经批准Opdivo联合Yervoy用于治疗BRAF V600野生型的无法手术或晚期黑色素瘤（2015年10月）、中高危晚期肾细胞癌（2018年4月），因此 PD-1/PD-L1 单抗联合用药成为了未来肿瘤免疫治疗发展的主要方向之一。

随着生物技术的不断发展，新型肿瘤疗法层出不穷，如溶瘤病毒、CAR-T 疗法等。这些疗法通过新型机制对肿瘤进行杀伤，PD-1/PD-L1 单抗作为免疫检查点抑制剂，可以有效减少肿瘤细胞的免疫逃逸，从而产生更好的抗肿瘤疗效。

目前国外 PD-1/PD-L1 单抗的平均费用约为 1.25 万美元/月（约 8.25 万元/月），假设进口 PD-1/PD-L1 单抗的价格约为 5.61 万元/月（相比国外低 30%），国产 PD-1/PD-L1 单抗的价格约为 3.93 万元/月（相比进口低 30%），用药渗透率为 40%。

以获批的 9 种适应症为准，包括：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、肾癌、肝癌、微卫星不稳定性肿瘤（主要是结直肠癌），由此测算出未来国内若只使用国产 PD-1/PD-L1 单抗，那么潜在市场规模高达 1062.96 亿元，若只使用进口PD-1/PD-L1单抗，那么潜在市场规模为 1518.5 亿元。

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国内公司纷纷抢先上市+联合用药

国内 PD-1/PD-L1 单抗广阔的市场前景吸引了国内外药企的争相布局，目前在国内申报临床的以 PD-1/PD-L1 为靶点的单抗药物的医药厂家共计 18 家，其中 PD-1 单抗共 12 家，PD-L1 单抗共 6 家。已有 2 家跨国药企（BMS 和默沙东）和 3 家国内药企（恒瑞、信达、君实）的 PD-1 单抗向 CFDA 递交了上市申请，并都进入了优先审评， 2018 年将成为国内 PD-1/PD-L1 单抗上市元年。

从临床获批的时间来看，研发第一梯队包括了君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州四家公司。从目前的上市申报情况来看，君实生物、信达生物和恒瑞医药均已进入优先审评阶段，百济神州还在进行III期临床试验尚未进行上市申报。

目前，这 4 家公司都同时开展了多个，临床试验涵盖了多种适应症。从市场空间来看，肺癌和肝癌是市场空间最大的两大适应症，非小细胞肺癌这 4 家公司都有涉及，信达生物和恒瑞都已进入III期； 肝癌只有恒瑞和百济神州 2 家公司临床试验进展较快，都已进入III期。从适应症的布局来看，恒瑞占据一定的优势。

君实生物的 JS001 是国内首个申报幵获批临床的 PD-1 单抗，从目前披露的临床数据来看，JS001 对胃癌、食管癌、尿路上皮癌、鼻咽癌以及黑色素瘤等均有一定的疗效，尤其是在 PD-L1 阳性分组中，疗效普遍更佳。与国外同类产品相比，Opdivo 对于不可切除晚期/复収型胃癌的 ORR 为 11.2%，对难治性食管鳞癌的ORR为21.9%;Keytruda对于 PD-L1 难治性/转移性胃癌的ORR为 13.3%，对PD-L1阳性难治性食管鳞癌患者的ORR为30.4%，JS001的临床疗效毫不逊色。

在安全性方面，初步数据显示，JS001 的耐受性良好，大部分为 1-2 级的不良事件，最常见的不良反应包括发热、腹痛、腹胀、贫血、恶心、白血球减少和肝功能异常等。

君实生物作为一家初创的生物医药企业，目前还没有产品获批上市，2018 年 4 月10 日，公司发布定增方案拟募集资金2.178 亿元，部分将用于 JS001 临床研究和吴江产业化基地设备采购及工程后续付款。此外乐普医疗参股君实生物 4%，产业化和商业化能力有望提升。

信达生物的 IBI308 是首个申报上市的国产 PD-1 单抗，由于临床试验的进展迅速而成为业内关注的焦点。CDE 对此高度重视，经过深入研讨后，于 2018 年 2 月 8 日发布了《抗 PD-1/PD-L1 单抗品种申报上市的资料数据基本要求》，形成了行业内的统一标准。因此，信达生物于 2 月 11 日主动撤回了上市申请，完善申报资料后于4月19日重新提交了上市申请幵被纳入优先审评名单。虽然信达生物PD-1单抗的申报可谓是一波三折，但在一定程度上促进了国内PD-1 单抗行业申报标准的制定出台。

信达生物作为一家创新型医药公司，与礼来签订了合作协议，由礼来负责 IBI308 的商业化，公司具有联合推广权。这种合作模式对于信达生物这样的创新型公司比较切实可行，前期通过合作减少商业化成本并提高公司商业化能力。

同时，信达生物在免疫抑制剂方面具有较多的布局，公司正在积极研发CTLA-4 融合蛋白药物 （IBI310），目前Opdivo与Yervoy组合疗法获得了多个适应症的批准，因此公司研发的IBI308+IBI310组合疗法可能会比PD-1单抗与CTLA-4单抗的组合疗法具有更大的想象空间。

在ASCO2018年会上，恒瑞医药公布了其PD-1单抗SHR1210的多个临床试验数据，SHR1210 显示出良好的联合用药效果。在治疗经典型霍奇金淋巴瘤中，SHR1210联合地西他滨的疗效较好，但是副作用明显，93%的患者出现了樱桃血管瘤。在治疗非小细胞肺癌、肝癌和胃癌中，SHR1210 联合阿帕替尼的疗效比较出色，疾病控制率（DCR）均在 80%以上，但在不良反应的控制上还需要加强，恒瑞医药的合作伙伴Incyte也是由于SHR1210的安全性问题中止了双方的合作协议。

恒瑞医药在肿瘤药领域耕耘了数十年，拥有丰富的产品产业化和商业化经验，其肿瘤药的学术推广和销售能力在业内处于领先地位。

百济神州拥有三款处于临床后期的在研药物：治疗淋巴瘤的 BTK 抑制剂 Zanubrutinib（BGB-3111）、PD-1 单抗Tislelizumab （BGB-A317）以及针对 PARP1 和 PARP2 靶点的 Pamiparib（BGB-290）。2017 年，其与新基公司达成战略合作，共同开发和商业化 PD-1 单抗 BGB-A317。

2017年6月，百济神州在世界胃肠道肿瘤大会（WCGI2017）上公布了BGB-A317 治疗肝细胞癌的I期临床结果（疗效处于早期），共 27 例患者满足疗效评估条件，其中3例部分缓解（PR），9例达到疾病稳定状态（SD），那么BGB-A317初步的ORR为11.1%，DCR为44.4%。安全性方面，BGB-A317的不良事件发生率为 53%（21/40），主要为 1-2 级的不良反应，仅 1 例患者出现5级不良反应。与之相比，Opdivo 治疗晚期肝癌II期临床试验（CheckMate-040）的结果是ORR为 19.6%（42/214），DCR为64.5%（138/214），3-4 级不良反应的发生率为 20%。

百济神州在产业化方面已经有所布局，在苏州已建立了小分子生产基地，在广州与通用电气合作共建的生物大分子生产基地已于2017年3月动工。2017年在与新基的战略合作中，公司不仅获得了注射用白蛋白紫杉醇、来那度胺和阿扎胞苷在国内的独家授权，还接管了新基在国内的商业运营团队，因此百济神州在产品商业化方面已经补齐。

本文编辑自：平安证券 《PD-1/PD-L1 元年，领先公司：抢先上市+联合用药 》，文章观点并不代表E药经理人观点。

来源：E药经理人

作者：魏巍、叶寅  

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《“抗癌神药”PD-1抑制剂“Keytruda”中国上市！》

来源：E药经理人   作者：魏巍、叶寅