药品审批疏堵20年：从两万件“堰塞湖”到对标“国际化”

“20年前我们新药报审批的时候，没有对应的相关政策，不知道具体应该怎样操作。”从1998年开始就在跨国药企负责新药报批的张玲（化名）向记者回忆称，当时审批情况还是历历在目。

在上个世纪90年代，中国几乎都是仿制药，新药注册审批不与国际接轨，而且在很长一段时间内，因为2007年之前注册批文过多，造成审批积压。与此同时，为了尽快获得审批，出现了不少临床数据造假的现象。

据原国家食品药品监督局官网数据，截至2016年1月21日，因临床试验数据不真实、不完整等问题，国家食药监总局不予批准的、药企自查申请撤回的药品注册申请高达1184个，占要求自查核查总数的73%，若扣除165个免临床，占比达到81%。

为此2015年国家启动仿制药质量和疗效一致性评价，要求所有2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。

历经一系列变革后，审批积压的现象明显改善。2017年，我国完成审评审批的药品注册申请共9680件。排队等待审评的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至4000件（不含完成审评因申报资料缺陷等待申请人回复补充资料的注册申请）。

报告数据显示，2017年进口药获批数量达到39个，国产1类新药申报数174个，均创下10年之最，2017年共有34个进口化药首次在中国注册，这34个药物在中国获批时间与国际上首次获批时间间隔的平均值为5.3年。最快的是阿斯利康治疗非小细胞肺癌的药物泰瑞沙，间隔时间仅为1年5个月。而更具代表性的是，泰瑞沙从获批到上市销售历时不到一个月，创下了历史最快速度。

乱象丛生

“1998年以前的药品市场，就一个”乱“字，在路边建个平房就能生产药品，药品的购销市场更是像菜市场批发。只要吃不死人就行。” 第三方医药服务平台麦斯康莱创始人史立臣向记者表示。

1998年8月，国家药品监督管理局（SDA）正式成立，立刻启动了医药市场的整顿。1999年，全国共依法取缔、关闭药品集贸市场113个，取缔非法药品经营户14219家，医药市场的混乱状况初步扭转，非法经营药品的活动得到遏制。

2000年6月9日，国务院批转药监局药品监督管理体制改革方案，实行省以下药品监督管理系统垂直管理。从机构设置上、技术机构设置、机构管理、编制及干部管理、财务经费管理等，审批权限上收到省一级。2000年底，此项改革基本完成。

“但在那个时代，新药的审批也存在漏洞，当时根本就没有新药的概念。”一位对医药审批长期跟踪的业内资深人士向记者指出。

1999年4月22日通过的《新药审批办法》，第二条中明确指出了新药的定义，即指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。

“在修订的《药品管理法实施办法（修订）》中，把新药的概念修改为未在我国上市销售过的药品，将原来的‘生产’，改为‘上市销售’。而美国对新药的定义是一种新的化合物出现，而不是‘没有上市销售’。”上述业内资深人士表示。

这实际就造成原国家药监局每年需批上万种新药、为后续埋下了很大的障碍。史立臣告记者，之前同等成分的药，改一点点小结构，只要申请的药比其他企业稍微不同，就可以按照新药来生产。

正常药品审批中，药品审评资料送到药品审评中心，再经过6个月时间审评，100%合格后才能到注册处，然后再经过20个工作日的行政审评，才到局长处拿生产批号，这个过程一般需要10个月时间。知情人士表示，一般1年时间能拿到生产批号就已经不错了。

“原食药监局药品注册司司长曹文庄在位时，从来不走正常程序，企业只要有钱，就能用最短的时间拿到药品生产批号。企业最快的1周之后就可以拿到生产批号，因为曹文庄通过内部组织专家进行内审。很多企业为了快速上市，临床审批大量造假。”上述业内资深人士向记者表示，当时部分外资药企为了迅速上市，也是走的这条“捷径”。

审批堰塞湖

从1998年开始进行药监体制改革到2006年，郑筱萸主政食药监局期间药监体系漏洞频发，出现了齐二药假药以及欣弗劣药多个事件。

另有公开报道称，2004年，原药监局就受理10009种新药报批，其中没有一个是真正的新药即新化学实体，绝大部分是中国药典中已有的药物，仅是对剂量、给药途径或用法方面做了变更。而美国药监局同期受理新药报批数量仅148种，136种最终通过批准。

与之相对的一个问题是发改委一再降价但是屡降无效。史立臣向记者称，发改委每次降价令一下，降价目录中的药就消失，实际是换了一个“马甲”，改个小结构、包装、换个名，然后就通过新药审批通道再上市。

早在2007年，新版药品注册管理办法的发布会上，食药监总局发言人就曾在新闻发布会上公开表示，对于公开，专门有几个条款做了规定，要公开审评事项、公开审评标准、公开审评过程和进度、公开审评结果。

然而，近7年过去了，目前食药总局官网对审评标准的公开依旧非常有限。有一段时间在其网站曾经公开排队，也不知何故后来未再更新。

审批堰塞湖也在形成。

后续为改变审批速度难题，原食药监总局也发布了一系列管理办法。如2007年，食药监总局发布《药品注册管理办法》，对每个审批环节的时限作出规定，其中，新药临床试验审批的时间不得超过90天，新药生产审批需要150天的技术审评。

上述《药品注册管理办法》，要求仿制药与被仿制药具有相同的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。该项标准提高了仿制药的仿制标准，但未言明仿制药的仿制对象是否必须是原研药，且仍规定“对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报”。

对于“改变给药途径、改变剂型”，上述业内资深人士说，按照国际管理不应该算新药，但当时按照新药的程序申报，占用了药品评审中心大量的人力、物力。

由此，积重难返，审批成为药企头疼的大问题，尤其是外资企业。

根据原食药监总局公开的数据显示，2014年，中国1.1类新药、3.1类新药及6类新药的平均审评时间为42个月、42个月和25个月，申报临床的平均审评时间为14个月、28个月和28个月。相同情况下，2003年至2013年间，美国、欧盟、日本新药申报生产获批时间依次为304天、459天和487天。

“在2012年到2014年期间，很多外资药企新药报上去后，就是无限期等待，一些研发人员看不到希望，陆续撤回国了。”张玲向21世纪经济报道记者称，那几年是最彷徨的时期。

2015年年8月18日，国务院正式发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（下称《意见》）的当天，原国家食品药品监督管理总局副局长吴浈在新闻发布会上公开表示，目前中国药品审评积压仍旧严重，待评审药品达21000件， 90%是化药仿制药，其中有8个品种，100多家企业在同时申报。“审评积压很大程度上是因为中国仿制药标准不高，且企业重复申报现象严重。”

一位离职的原国家食药监官员向记者表示，当时标准不透明，也是企业重复申报的一个原因。“因为不知道标准，一些存在明显缺陷的申报材料也在排队。但其实这些材料，应该早在前期的审核中就被过滤掉。”

而拿到新药临床试验批文，对于药企来说，也仅仅只是一个开始。

一位本土药企研究院院长向记者指出，当时药品生产审批的批文耗时会更久。“一个药要上临床，实验室做完后，还要拿到医院去使用、评价，从一期到三期临床，这个过程每期都要审批一次，但因为等待排队，审批时间需要很久。所以抗癌新药只能去美国、印度才能买到。”

阵痛期

长期以来，由于中国自主研发药品能力弱，国内药企只能仿制其他国家已经过了专利保护期的专利药，生产替代药品。从此前上市药企财报披露情况看，很多药企在研发投入方面，占营收比不超过3%。

国内药企研发投入动力弱与旧审批制度息息相关。一位上市药企负责人向21世纪经济报道记者算了一笔账，此前，一种新药的临床审评时间一般要3-4年，上市审批也需要同等的时间，从递交临床申请到拿到上市批件，药企要用六七年甚至八九年。如果再算上进入5年更新一次的医保目录，等待的时间更长。“企业一直在等待中，而新药的专利保护期只有20年，这样算下来，留给创新药赚钱的时间可能不到5年，还有哪个企业有动力去生产创新药？”

而很多企业为了加速审批上市流程，临床数据大量造假及其他相关问题。

2015年7月22日，原国家食药总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，要求申请人对申请上市和进口的1622个注册申请的临床试验数据真实性、完整性、规范性进行自查，扣除免临床试验的193个，需要进行自查的品种共计1429个。申请人对临床试验存在问题的注册申请可以主动撤回，补充完善后重新申报。截至2016年6月底，企业经自查主动申请撤回了1193个，占应自查总数的83%。

对此，原药化注册司负责人强调，企业自查主动撤回有多种原因，有的是不符合临床试验质量管理规范，影响试验结果科学性和准确性；有的是数据不完整，不可溯源，不足以证明申报药品的安全有效；也有的数据不真实，不排除有故意造假。

某上市药企此前也主动撤回了相关申请，该董事长向记者表示，主要是因为数据不真实及不完整的原因，但并不是企业要选择造假，企业对临床研究有一定投入，但是大环境的不严谨及造假，使得他们“躺枪”。

据了解，药企与临床试验机构的中介的委托研究机构CRO企业，此前因缺乏转入门槛，大量不良企业恶性竞争，很多CRO在利益驱使下成为数据造假的推手。“只要给钱，CRO就能给出企业需要的临床数据，为此不惜弄虚作假，而当时审批也不严格。”上述业内资深人士透露。

事实上，在积压的2万件药品审批中，有些仿制药已不是按照原研药仿制，而是按照再仿或其他仿制药的标准，甚至三仿四仿。这离让老百姓用好药的要求越来越远，也严重阻碍了创新药的发展。

2015年7月22日，国家食药总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》；2015年7月31日再发文《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号）》，提出了提高仿制药审批标准、严惩注册申报造假行为、退回不符合条件的注册申请等十条措施，被业内称为“最严药品评审令”。

上述《意见》提出，将药品分为新药和仿制药。对仿制药的认定，由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。

这一致性评价对仿制药企来说无疑的“杀伤力巨大”。2016年3月，亚宝药业董事长任武贤此前接受记者采访时表示，当时一致性评价一个品种300万元是友情价，500万元是市场价。而目前做一个品种的一致性评价价格在800万-1000万元。

据Insight数据，入选首批一致性评价品种批文最多的企业分别是上海医药集团、华润双鹤药业、广药白云山医药集团、哈药集团有限公司、上海复星医药，批准文号数量分别是505、211、200、144、132个。若2万多个品种都做一致性评价的话，预计花费超过1000亿元。

凤凰涅盘

经过大刀阔斧的改革后，堵塞的堰塞湖在疏通。

2017年，药审中心完成审评审批的注册申请共9680件，其中完成审评的注册申请8773件，完成直接行政审批的注册申请907件。排队等待审评的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至4000件（不含完成审评因申报资料缺陷等待申请人回复补充资料的注册申请），中药、化药、生物制品各类注册申请基本实现按法定时限审评审批，基本完成了国务院44号文件确定的解决药品注册申请积压的工作目标。

2017年，总局批准上市药品394个（以药品批准文号计），其中化学药品369个，中药民族药（以下简称中药）2个，生物制品23个；国产药品278个，进口药品116个；国产药品中化学新药28个，中药新药1个，生物制品10个，化学仿制药238个，中药仿制药1个；纳入优先审评审批品种53个，占13.5%。

在新的审批要求下，多个申请被毫不留情地否掉。咸达数据显示，2012-2018年3月，结论为“不批准”的生产申请，共有2659个受理号，2017年集中爆发，陡增近1400个受理号，平均每月120个申请被否。据统计，排在第一位注射用埃索美拉唑钠，总计31个受理号，都在2017年被集体“枪毙”。

“药品审批提速，毕井泉局长起了很大的作用。”康恩贝董事长胡季强向记者表示，虽然他此前一直在呼吁加快审批提速，但效果甚微，直至毕井泉等大刀阔斧地开始推出一系列改革措施。

原国家食药监官网显示，毕井泉1955年9月出生，1982年2月北京大学经济学系毕业，后进修为北京大学中国经济研究中心高级管理人员工商管理硕士。在出任CFDA局长之前，担任国务院副秘书长7年，并有在发改委系统工作26年的经历，职位至发改委副主任。

“明显感到药品审批提速了，国家出台的一系列政策，更利好外国药企新药审批了。”张玲向21世纪经济报道记者指出。

就在不久前，国务院总理李克强4月12日主持召开国务院常务会议提出，加快创新药进口上市，将临床试验申请由批准制改为到期默认制，对进口化学药改为凭企业检验结果通关，不再逐批强制检验等。“这些都有利于我们跨国药企新药加速进入中国市场，为此，相关政策也鼓励了跨国药企加大中国投入的决心。”张玲说。

据了解，在一系列鼓励新药发展的政策下，多个进口药审批提速。如2017年3月22日，国家食品药品监管总局批准了临床急需的新一代抗肺癌药甲磺酸奥希替尼片的进口申请，距全球首次批准时间仅相隔1年零4个月。该药品在我国的审评审批环节仅用了7个月，达到了欧美国家药品加快审评审批的时效。

张玲说实际上美国日本都经历过药品审批积压的问题。如美国在1980年，美国国会总会计办公室发布针对药品审批的一个报告，题目是“FDA是药品审批——一个延误重要新药品上市的漫长过程”。其中，FDA严重缺乏人手，1979年被认为是药品审批最迟滞的一年，由于FDA缺乏人手，他们的审批人员只有不到40%的时间来处理新药申请。

制药公司与FDA双方缺乏沟通：经过总结发现，对于27种超过3年都没有被批准的药品，其原因并不是FDA的懈怠，而是这些药品的报告不完整，缺乏重要的数据。

为了真正解决药品审批问题，时任FDA局长凯斯勒与制药商和国会重要的委员会进行了复杂的沟通，最后决定给FDA补充足够的、合格的医生。而该方案的落实就是制药企业给FDA提供“使用者费用”，即药企为每一项药品申请支付高额“使用者费用”。有了这些费用，FDA新雇用200多位药品审批人员并迅速到位，并承诺在规定时间内完成药品审批工作。这一项目开始两年后，药品审批的平均时间从19个月下降到了16个月。

而中国此前审批慢的一个重要原因之一也是审批“人手不够”的问题。上述前国家食药监离职官员向记者表示，在很长时间药审中心人手不够100人，在2013年也仅有120人编制，而在美国仅药品与评估中心在2013年的员工就有3600余人，远远高于中国的药审中心。

来源：21世纪经济报道   作者：朱萍