双特异性抗体：行业“光鲜”背后的隐忧_医药

2017

07/03

11:44

新浪医药新闻

作者：Tang

医药

2017年美国肿瘤学年会（The American Society of Clinical Oncology）已经在美国芝加哥完美落幕，这一世界权威的肿瘤学术交流会议，每年都吸引众多人关注，今年当然不例外。近期，肿瘤领域进展密集发布，肿瘤免疫疗法依旧最为吸引眼球，其中，多家公司也公布了最新的临床进展，不乏惊喜进展。罗氏公司也在近期公布了公司独具特色的双特异性抗体I期临床研究数据，基于crossmab设计的双特异性抗体CEA-TCB单一疗法或是与tecentriq联用均具备优秀的抗肿瘤活性。这款实体瘤结直肠癌治疗的抗体药物备受关注，其双抗设计方案值得借鉴。双特异性抗体研发热情不减，国内公司，无论大小均热衷于双特异性抗体的布局，文章关注双特异性抗体，介绍了目前已上市和临床阶段的双特异性抗体，并对罗氏双特异性抗体最新临床数据做了一定的总结。

双特异性抗体：技术门槛相对较低

双特异性抗体有别于单克隆抗体，双抗能过同时与两个抗原表位结合，如安进公司的已上市双特异性抗体Blincyto(通用名blinatumomab)，该款双抗便能够同时结合CD3和CD19分子，双抗能够结合效应细胞和靶细胞。一般来讲，双抗可以分为两种，即T细胞募集型，包含肿瘤细胞靶点-T细胞募集位点，这占双抗的大部分比例，其中，T细胞募集位点指CD3（T细胞），CD16靶点(NK细胞)，而靶点通常位于肿瘤细胞；另外，双抗也可能结合双靶点位点(如VEGF-PDGF、VEGF-Ang2)，抑制2条信号通路，从而减少耐药产生的可能性。

双特异性抗体的分子设计是一个非常重要的关键点，目前来讲，主要存在几种相对成熟的双特异性抗体技术平台：

安进公司的BiTE平台

目前，基于该平台的Blincyto已经获批上市，治疗，非IgG类亚型的双特异性T细胞衔接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）技术相对成熟，基于该技术的双抗能够通过CD3和CD19分别与T细胞和肿瘤细胞结合，利用CD3招募激活T细胞，从而杀死肿瘤细胞。

罗氏的crossmab技术

罗氏公司crossmab技术在Knobs-into-holes（KiH）方案的基础上，进一步解决了轻链错误联结的问题，简单的说，该技术首先在Fc区设计了Knobs-into-holes异源二聚体连结；同时将Fab区域的CH1和CL互换，以减少轻链错配，如下图。

其他双抗技术平台如DART, tandAB, Bi-nanobody等等（如下图），原理跟上面两种技术大同小异，此处不再赘述，需要的可以查阅相关资料，研究的已经比较清楚。可以看出，双抗技术门槛并不高，抗体设计是一个关键，这也是中小企业纷纷布局双特异性抗体的一个因素。

双特异性抗体：产业化挑战重重，已上市产品市场表现并不给力！

目前，双抗的研发布局日趋火热，已有2款药物上市（见附表），然而两款双抗的市场表现并不给力：1.2009年，removab顺利经欧盟获批上市，批准用于恶性腹水，年销售峰值仅为454万美金；2. 2012年，FDA批准安进公司Blincyto上市销售，用于急性淋巴细胞白血病（ALL），2016年药物为安进带来8500万美金收入，预期峰值收入可能达到3亿美金，该双抗依旧有着不少bug，定价高、半衰期短，安进11亿美金买过来的bite，其市场表现实在差预期太远。

统计显示，依旧有不少双特异性抗体处于临床开发阶段（附表）。药物开发者不乏罗氏、辉瑞、安进等大佬，然而不得不承认的是，双抗的产业化具有多方面挑战，如：1.如何解决错配问题；2.下游工艺不稳定，如何改善；3.纯化问题如何解决；4.如何保证双抗的稳定性；5.如何平衡两个抗体的表达量。这些是产业化过程中值得重视的问题。

事实上，临床阶段双抗的推进是十分缓慢的，其中不乏终止开发的例子，据笔者所了解，罗氏vanucizumab，艾伯维ABT-122已经停止开发，而安进公司的AMG110也因严重不良事件陷入困境。

面向实体瘤：罗氏CEA-TCB临床I期安全性数据值得关注

罗氏公司基于crossmab设计的新型癌症免疫疗法化合物CEA-TCB（RO6958688; RG7802）最近公布临床I期数据。分子设计方面，采用2:1分子设计，其中，分子设计中，靶向CD3能够将T细胞招募、并激活，从而起到肿瘤杀伤作用。