对于新分类下原料药申请的困惑与思考

根据2016年3月4日CFDA发布的化学药品注册分类改革的公告，2007版注册管理办法中规定的三类“新药”身份变成了仿制药，仿制药中的原料药与制剂同样被分为3、4二个类别。2016年6月1日，CDE又发布了关于征求《化学药品注册服务指南》（征求意见稿）意见的通知，经过研读，发现该指南对原料药的单独注册申请缺乏相关的内容。在2007版注册管理办法的规定中，原料药的注册要求是清晰明确的，但新的药品注册分类改革实施后，将会给原料药的注册带来一定的困扰。

众所周知，在欧美日原料药一直采用DMF制度进行管理，制剂厂的供应商审计是原料药质量保证的非常重要的环节，而对于国内原料药，监管部门的作用比国际同行重要得多。

在欧美日，原料药不存在“上市”的概念，对于原料药是否“上市”，只能参考相应的制剂；过去多年的实际情况是，原研制剂所用的原料药绝大多数不会在国内申请上市。旧版分类下，三类原料药按新药管理，其不能单独申请上市的其中一条理由是原料药不能直接面对患者，必须以制剂为载体，其安全和有效性必须通过制剂来确认。但只要国内已经有同类产品原料药获准上市，该原料药的注册类别就变为6类，国内企业就可以单独申请原料药上市。但按照新的分类，三类和四类同样定义为仿制药，虽然申请上市所需要的临床要求尚未出台，但绝大多数业内人士都认为对于三类和四类仿制药的制剂不可能完全同样对待，那么三四类原料药是否可以同等对待，允许单独申请上市呢？

如果以制剂未经过临床评估为理由而不允许三类原料药单独申请，那么对于三类注射剂的原料药如何对待？相信对于一部分三类注射剂，完全可能有机会不经临床研究直接获准上市，那么其原料药为什么不能单独申请呢？另外，如果按照这条理由而不允许三类原料药单独申请，那么四类原料药其实也缺乏单独申请的足够理论依据。凭什么认为原研企业所用原料药进口中国后，中国生产的原料药就直接具有安全性和有效性了呢？

如果按照类别来简单粗暴的规定三类原料药不允许单独申请上市，那么只要原研制剂所用原料药不在国内申请上市，即使国内已经上市一百家仿制药，该原料药仍然不能单独申请，这显然有失科学性。每一家制剂生产企业都要申请一个原料药批文，而有能力的原料药企业不能单独申请原料药批文做众多制剂企业的供应商，这种情况并不符合当前建设节约型社会和供给侧改革的精神。

原料药并不是真正意义上的药，其唯一的评价标准就是符合制剂厂家的要求，使用有批文的原料药，无论三类四类，都必须经过科学的工业药剂学研究才能获得具有“一致性”的仿制药。与其让众多制剂厂把资金和人力成本放在不擅长的原料药研究和生产上，何不放开三四类原料药的申请，各自做各自擅长的工作？

执行原料药MDF制度？这并不是以上文字想要表达的目的。以目前情况看，国内执行原料药DMF制度，似乎并不紧迫也不科学，原料药研发，其质控体系的复杂程度和难度并不比制剂低，就目前仅拥有化学工业化生产能力的企业来讲，暂时并不具备这样的能力，国内原料药批文制管理已经执行了多年，很多原料药企业已经建立了良好的软硬件基础也熟悉了现有的监管体制。换句话说，对于有同时具备能力和实力的原料药生产企业，是否多一道批文监管并不是影响投入的主因，但这一道权力部门监管对眼下的行业健康发展显然具有很大的威慑力和保障力。

终极一句话，坚持原料药批文监管，但放开仿制原料药的单独申请限制，让原料药和制剂生产企业做好自己擅长的事，有利于行业健康发展。

来源：蒲公英（微信号：ouryaoinfo）   作者：Max