耶鲁大学陈列平教授告诉你PD-1抗体的十万个为什么

菠菜有幸专访了B7-H1（也叫PD-L1）的发现者、PD-1/PD-L1抗体用于肿瘤免疫治疗的积极推动者、耶鲁大学陈列平教授，畅谈了PD-1抗体使用过程中可能遇到的方方面面的问题。现将其中的精华部分，分享给大家。

一、什么样的病人最适合使用PD-1抗体？

菠菜：PD-1/PD-L1抗体在大部分晚期实体瘤和个别血液肿瘤中显示出良好的安全性和不俗的疗效，单药有效率达到10%-40%。为了更好地预测，到底哪些病人更有可能从这个药物中获益，目前已经提出了一些指标：PD-L1表达状态、MSI、突变频率、肠道菌群等。您怎么看待这些指标对患者的实际意义？将来会不会有更准确的预测指标？

陈列平教授：因为PD-1/PD-L1抗体的直接靶点是PD-1或PD-L1，PD-L1是最直接的预测指标，和这类药物的作用机理直接相关，预测效果应该是最好的，当然前提是要有科学可靠的检测方法。目前利用肿瘤活检的组织进行PD-L1组化检测，还有一些技术性的问题。PD-L1在肿瘤组织中的表达是散在的，也就是说肿瘤组织的不同位置PD-L1的表达是不一样的；后来我们发现，这是因为T细胞分泌的干扰素会上调PD-L1的表达。活检只拿到一小块组织，染色后只能代表一个很小区域的PD-L1表达状态，无法完整准确地反应整个肿瘤组织的情况，因此可能造成假阴性。

解决这个问题，有一个好办法：利用体内影像技术进行PD-L1检测。通过这样的技术，可以观察到肿瘤组织整体的PD-L1表达情况和分布规律，大大提高PD-L1作为疗效预测指标的准确率，已经有人在开发类似的技术，我希望这将为我们带来更精准的疗效预测。

萝卜科普：目前PD-1抗体已经在很多种肿瘤中都显示出了疗效，到底有多少患者有效呢，下图是菠菜整理的具体数字，至于检测了PD-L1以后。单独计算PD-L1阳性的病人，疗效是多少呢？这篇文章如果阅读人数突破五千，下一篇文章，萝卜给大家整理这个数据。

二、PD-1抗体，耐药以后怎么办？

菠菜：基于目前有限的临床数据和随访资料，对PD-1/PD-L1抗体有效的患者，有一部分疾病最终还是会进展。那么，对PD-1抗体耐药以后，应该怎么处理？

陈列平教授：基于黑色素瘤和肺癌的几百例病人的统计，对PD-1抗体有效（PR）的患者，复发的概率在15-20%，相关的结果应该很快就会发表出来；其他的肿瘤，目前尚无足够的数据。

复发的患者，可以分为两种：一种是患者用药之后效果很好，停药之后复发，但是再用PD-1抗体还是会有效。在黑色素瘤复发病人里，这一类病人占了50%左右。这类复发患者，并不是真正的耐药。

另外一种是耐药性的复发。比如有些患者用药还未停止，已经消退的肿瘤（达到PR标准）又生长起来，但这部分患者的比例较小，还没有引起很多关注。由于PD-1/PD-L1抗体在大多数肿瘤中都显示出了很好的苗头，因此绝大多数药企和研究人员，目前主要的精力都在进行PD-1/PD-L1抗体本身的推广和研究。现在只有少数几个包括我们实验室，正在做相关的研究。已经有证据表明，这部分患者的PD-L1/PD-1还在表达。可能是因为其他免疫逃逸通路代偿性活跃起来了，针对这些新通路的药物，还有很多基础研究和临床试验需要去做，因此还需要一些时间（萝卜按：新的靶点比如TIM-3等已经被发现，针对性的新药已经在研究，大家耐心等待）。

三、PD-1抗体有效的病人，要一直吃下去吗，什么时候可以停药？

菠菜：国内外的数据显示，一部分一开始对PD-1/PD-L1抗体敏感的病人，由于副作用或者自身其他原因提前停药。这部分病人的疗效在停药以后似乎又维持了很久，总的生存期似乎不受停药的影响。那么，对于一般的患者，如果治疗有效，服药一定的时间，是否也可以选择停药？

陈列平教授：到目前为止，PD-1/PD-L1抗体用药时间，并没有一个科学的依据。我们在PD-1/PD-L1抗体的一期临床试验的时候，病人只使用了一次PD-1抗体就有很好的效果，而且持续很长时间。我认为，PD-L1/PD-1这种通路有免疫反应导向作用，而不仅仅是简单的一个负反馈。就好像是一个方向盘一样，阻断抗体只要把方向盘转过来，不仅是消除抑制，还可以把整个免疫反应的方向转型，使之向着清除肿瘤的方向发展。这一点和靶向治疗不同，靶向治疗需要一直用药来阻断或者干扰靶点，因为它不能去掉靶点或者改变整个的方向。

为此，科学家们正在开发一套综合性的评价指标，来确定患者的免疫反应方向是否发生了改变。比如患者用药前，肿瘤微环境中有很多抑制性的免疫细胞（Treg，MDSC等）和抑制性的免疫调节分子，我们在临床中发现有些患者在几次用药之后这些抑制性的免疫细胞和分子都减少了，患者的免疫反应很可能已经发生了方向性的改变，这时候或许可以停药。这套综合评价指标一旦研发成功，就可以用来指导用药。

四、各种化疗、靶向药、放疗等其他手段，能和PD-1抗体一起用么？

菠菜：联合治疗是目前一个热门的话题，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，如何有机组合，您怎么看未来的前景？

陈列平教授：我个人谨慎看待这些联合治疗的手段，因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如，某药企恰好有个其他什么药，他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合，期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向，很多都缺乏科学依据。当然，任何新生事物，一开始都是不完美的；就像西部大开发，刚开始的时候大家比较盲目，一窝蜂的去做，抢到一块算一块，到后来，热情冷却下来，渐渐地就会理性地去分析问题，总结经验教训，然后效果就会好很多。

目前这种阶段，可能会持续3-5年，等这一批盲目的尝试，该失败的都失败了以后，大家就会更理性地看待联合治疗，然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累，不是天上掉馅饼，捡到就可以吃的；中间还有很多的挫折，最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步，从基础研究到临床应用，都需要很长的时间，希望患者能够理解。

五、一旦有脑转移，很多药都没用了，PD-1抗体还能用么？

菠菜：PD-1抗体早期的临床试验是排除脑转患者的，但是很多患者到了晚期都会面临脑转移的风险，那么PD-1抗体对于脑转移或者脑部原发肿瘤的患者有效吗？

陈列平教授：我们在做第一个PD-1抗体临床试验的时候，确实是排除了所有脑转移的患者。因为当时大家认为：脑转移的患者进展太快；而且，由于血脑屏障，当时我们认为抗体是很难通过的，效果不一定很好。现在看来当时我们是有些保守了。虽然健康人的血脑屏障是关闭的，抗体药物很难进入。但是，在疾病状态下抗体药物是有可能透过血脑屏障的；原因可能是炎症或其他细胞因子的作用下，血脑屏障被部分打开了，因此PD-1/PD-L1抗体是可以或至少是部分进入脑组织的。现在，专门针对脑肿瘤患者的临床试验已经启动，结果显示，PD-1/PD-L1抗体针对外周肿瘤脑转移和脑部原发肿瘤比如胶质瘤，确实是有效的；具体的结果，很快会发表出来。

另外，很多脑转移的患者会进行脑部放疗，放疗和PD-1抗体的联合对于控制脑部肿瘤可能是不错的方法，尤其是针对脑部没有广泛扩散的患者。放疗会损伤一部分肿瘤细胞，造成炎症的产生，还可以帮助开放血脑屏障，已经有一部分的试验数据支持这种理论。所以，脑部肿瘤如果能做局部放疗，对PD-1/PD-L1抗体是有帮助的；这也是美国前总统卡特的疗法：先脑部局部放疗，然后结合PD-1抗体控制脑部肿瘤进展。这是未来很有前景的治疗方案。

萝卜科普：PD-1抗体和放疗联合，应用于脑转移的患者，不仅陈教授很看好，事实上，也有喜人的数据作支持。上个月，一项纳入了26名恶性黑色素瘤脑转移的患者临床研究显示，同时使用放疗和PD-1抗体，脑部肿瘤1年的控制率在85%，且联合治疗的安全性很好，只有1例患者出现了2级的头痛（参考文献：Ahmed KA, Stallworth DG,Kim Y, et al. Clinical outcomes of melanoma brain metastases treated withstereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Ann Oncol. 2016;27（3）：434-41）。

六、癌症还处于早期，或者是做完手术担心复发，能用PD-1抗体么？

菠菜：目前PD-1/PD-L1抗体仅被FDA批准用于各种“标准疗法”失败的晚期患者，也就是用于二线三线或最后的治疗手段。它们有没有潜力被用于一线治疗晚期患者，甚至用于治疗早期肿瘤？

陈列平教授：目前PD-1抗体用于常规治疗手段失败的晚期患者，这是新的疗法都会经历的阶段，毕竟临床试验的开展需要符合伦理学的基本要求。但是PD-1/PD-L1抗体已经开始用于一线治疗晚期肺癌，而且证明疗效要比二线用药好很多。原理其实很简单：许多化疗药都会损伤免疫细胞。现在的趋势很清楚，PD-1/PD-L1抗体会很快在部分病人里代替化疗，特别是PD-L1阳性的病人。治疗早期肿瘤肯定会是将来的方向。我们的研究发现，早期患者（一期或二期）没有经过一系列对免疫系统有损伤的常规治疗，免疫系统更健康。因此可以预测，他们使用PD-1/PD-L1抗体的效果可能会更好。

萝卜科普：陈教授提到的讲PD-1抗体应用于更早期的患者或许效果更好，事实上也是有类似的临床数据的。去年有一项相关的临床研究。33例恶性黑色素瘤患者在手术后，接受了PD-1抗体和靶向HMB-45、NY-ESO-1和MART-1的肿瘤疫苗联合治疗，平均随访了32.1个月，23个患者仍然未复发，平均无复发生存时间大约是47.1个月，而平均总生存期尚未达到（参考文献：Gibney GT, Kudchadkar RR, DeConti RC, et al.Safety, correlative markers, and clinical results of adjuvant nivolumab incombination with vaccine in resected high-risk metastatic melanoma.Clin CancerRes. 2015;21（4）：712-20）。

七、除PD-1抗体外，免疫治疗还有很多种，如何评价细胞治疗、生物治疗呢？

菠菜：肿瘤免疫治疗，除了PD-1/PD-L1抗体，还有其他方式，比如CAR-T等。您怎么看待这些新疗法的前景？

陈列平教授：从现在来看，其他的肿瘤免疫治疗手段并不具备像PD-1/PD-L1抗体一样的广谱性。比如CAR-T在实体瘤里，还没有任何的证据证明可以治好实体瘤，在血液瘤中也仅限于非常小的人群，事实上到目前为止，仅限于CD19这个靶点有显着疗效，换一个靶点的效果，都没有那么好。这个疗法到底是有普遍意义，还是仅限于个别疾病，还有待研究。我认为现在这个疗法炒作得有点过热了。在细胞治疗领域里，TCR-T已经有治疗多种实体瘤的记录，应该有比CAR-T有更好的广谱性。问题是制备过程复杂，费用昂贵。

萝卜科普：至于国内曾经一度开展的很火热的生物治疗、细胞治疗，其实主要是CIK、DC-CIK等尚未有充分证据支持的、欧美主流医学界已经不再提及和关注的旧技术。2016年5月4号，国家卫计委已经全面叫停了上述细胞治疗手段应用于临床，并收取昂贵费用的行为。请各位咚友擦亮眼睛，不要上当受骗！

来源：咚咚癌友圈   作者：菠菜 萝卜