从FDA对海正药业的警告信感受飞检到底是怎样一回事

1月中旬，全国食品药品监督管理暨党风廉政建设工作会议在北京召开。会上，国家食品药品监督管理总局局长毕井泉就2015年的工作与2016年的工作重点做了报告，其中2015年，各级食药监共同对中药材、中药饮片、银杏叶药品、生化药等重点产品进行了飞行检查、专项检验和集中整治，共收回药品GMP证书143件。

此外，在2015年下半年，GSK天津工厂因不符合欧盟GMP要求而被停产，辉瑞大连工厂因不符合FDA的要求而被警告并要求整改。

那么飞检到底会起到怎样的震慑作用？对于不是负责实际生产的大多数业内人士或者创业企业而言可能并没有一个直观的印象。因此，我们不妨来看看FDA于2015年12月31日针对浙江海正药业发出的警告信。

事件回放

2016年1月6日，浙江海正药业股份有限公司（以下简称“公司”）发布公告称，公司此次收到的FDA警告信及2015年9月收到的进口警示函均是2015年3月FDA对公司台州工厂的原料药现场检查触发的。FDA在警告信中针对公司所提交的整改报告中存在的不足提出整改要求，公司会积极就警告信中的各不足项在FDA规定时间内递交回复报告，具体说明公司所采取的各项整改措施和完成计划。FDA将在公司完成整改后到公司进行跟踪审计，公司会尽最大努力争取尽快解除警示。

同时，海正药业表示，公司台州工厂因FDA进口警示而暂时不能进入美国市场的原料药为13个，现有16个原料药仍被允许在美国销售，被列入进口警示的13个原料药于2015年1月至8月在美国市场的实际销售收入为1.77亿元，原预计2015年9月至12月在美国市场的销售收入为0.62亿元。

警告信内容

FDA在警告信中表示，浙江海正药业台州工厂在生产中严重偏离了CGMP的要求，这些偏离导致公司所生产的药品成为《联邦食品药品和化妆品法》第501(a)(2)(B)节涵义下的掺杂，即药品的生产、加工、包装、贮存等行为不符合CGMP要求或者不按CGMP运行或者不按CGMP管理。

在警告信中，FDA列举了一些检查中存在的问题，但表示可能并不仅仅局限于此。

第一、海正药业没有制定出很好的数据访问和管理措施，部分数据在未经授权的情况下被相关人员获得，并进行了更改。

在检查中，FDA调查员发现大量的化验室控制资料缺失，这导致海正药业的电子数据和纸质数据存在篡改的可能，从而无法判定其生产的药品是否符合规定和标准。除此之外，FDA调查员还发现海正药业在缺乏相关论证的情况下对样品进行重复试验，但却删除了相关的数据分析结果，整个工厂在生产过程中存在多处数据造假，海正药业有必要就相关问题进行明确说明和纠正，从而防止生产行为严重偏离CGMP的相关要求。

a）在检查中，FDA审核了36#HPLC系统的电子日志，发现2014年2月6日该系统的审计追踪功能并没有激活，而工厂的一名化验员却在当日进行了80次针对某原料药稳定性验证批含量和杂质的HPLC检验。由于审计追踪功能更被关闭，工厂的质量部门和实验室员工无法证明这些批次的记录数据是真实可靠而未进行过伪造或篡改。同时，包括样品溶液记录和天平称重打印结果等所有支持性原始数据均被弃用，此外，样品分析数据也没有记录在仪器使用日志上，检验结果被从硬盘删除，所有支持性谱图均被废弃。审计追踪功能在2014年2月8日重新激活，然后重复了相同的样品检测。在2014年3月，向FDA提交的报告中，海正药业将该日的检测作为支持该原料药的DMF文件。

在检查过程中，FDA就该问题询问了相关的化验员，但其表示关闭激活功能的化验员另有其人，且已离职。因此，海正药业无法解释为什么会关闭，也无法说明为什么数据遭丢失和遗弃，因此也无法证明CGMP的标准。

在海正药业的回复中，公司假定初始的原始数据是因为系统适用性失败导致结果无效才被删除的，且承认不应该没有经过化验室事件调查即宣布数据无效，但FDA认为回复不够充分，没有证据支持海正药业关于“初始的原始数据是因为系统适用性失败导致结果无效才被删除”的说法，因为海正药业已删除了那些样品分析的所有原始记录。

b）在审核28#HPLC系统电子记录时，FDA调查员发现海正药业两名化验员删除了2014年2月21日样品序列中的部分数据，该序列涉及某批原料药含量、杂质和鉴别的测试。

在检查期间，FDA调查员审核了海正药业用于该药品批放行决策的数据包。该数据包括了44个HPLC进样结果，但是生成这样数据仪器的电子审计追踪却显示总共有61个，这意味着有17个原始数据被从报告序列中删除，从而给调查员产生只有44个的错觉，但调查员在一个备份文件夹里发现了这些失踪的数据。

针对上述问题，海正药业在回复中表示该批药品是销往中国市场的，是准备对其进行复测，以便判定是否符合中国市场的法规要求。（中国人民真悲催）

同时海正药业还表示，部分删除的数据是用于生产调试或者培训，删除的数据并不影响产品的合格，但FDA认为此回复不够充分，无论如何都不应该出现删除数据的行为。

c）在审核28#HPLC电子记录审计时，FDA调查员发现一名实验员在进行某原料药某几批含量、杂质检验中，使用了“预进样”。该预进样发生在2014年5月4日到6日。但样品序列的数据却被从系统中删除，仪器使用日志中没有记录该检测，所有支持性电子原始数据均被弃去，这些批次的测试结果随后被记录在2014年5月7日，而这天使用32#HPLC系统重复了该样品检测。

在FDA的检查中，海正药业的一名化验员提供了原始检验记录供审核。根据此名化验员所述，重复测试是因为柱效太差。化验员没有启动实验室事件调查，也没有在仪器使用日志上记录原始检测信息。当我们质疑为什么会删除原始色谱时，这名化验员没有回答我们。

在海正药业的书面回复中，声称该名化验员后来回想起删除这些数据（图谱）是因为柱效差，可能会使得数据无效。但FDA认为作为质量控制部门，在做出批放行决策时，必须审核所有可能的分析数据。如果化验员删除了不符合的测试结果，质量部门看到将是不完整的数据和产品质量信息，这对最终的产品会产生影响，海正药业在回复中并没有说明公司实验室是如何控制和防止数据删除，以及公司质量部门如何确保其赖以放行批产品和做出其它质量审核决策的记录是真实完整准确的。

在2012—2014年期间，FDA收到了大量对于海正药业产品含量不够和杂质超标（OOS）的投诉，在检查期间FDA掉超员发现在上述期间，海正药业实验室存在删除含量和杂质相关数据的问题。检查中，针对61个投诉中的4个，FDA要求海正药业实验室提供相关批次的原始分析数据，但由于数据都已被删除，实验室无法提供相关资料。那么，没有这些投诉相关批次的原始检测数据，FDA认为海正药业将无法对客户投诉进行充分调查，也无法扩展公司的调查来确定是否有其它批次受到相同问题的影响，也无法采取纠正措施，例如必要时的产品召回。

在海正药业的回复中，表示将会聘请第三方机构，设定用户权限，升级至具有审计追踪功能的电脑系统，但是仅仅如此，FDA认为不足以纠正此次调查中发现的大量数据造假和数据删除的问题，并防止其再次发生。

FDA要求海正药业的高级管理层有责任确保第三方审计的范围和深度是充分可靠的，包括对复杂电子系统和其做假可能性的全面评估，同时，还要保证文件记录的全面有效。

针对上述问题，FDA要求海正药业在此次警告信的最新回复中，应包括以下几方面内容：

1）一份完整全面的调查和评估报告。说明方法，结果应包括数据缺陷的广泛程度及其根本原因结论，可能会涉及记录控制、同步记录、数据删除以及其它相关数据记录。

2）一份风险评估。评估所发现的问题对公司所生产产品的影响，同时还要确定公司目前有问题的文件记录对已经销售出去的产品可能存在的影响后果。

3）一份管理办法。其中应包括详细的全球纠正和预防措施计划。应明确公司将采取怎样的行动，如联系公司客户、召回药品、实施附加测试等。同时还要明确将会采取怎样的控制措施来防止类似事件的再次发生，例如修订程序、实施新的控制、人员培训或再培训等。

第二、某些需要进行微生物测量和控制的原料批次却未进行相关的测试分析。

2015年3月2日，FDA调查员发现在6#培养箱中的所有14个培养皿已经干裂，这将会影响微生物促生长和准确计数，进而影响数批原料药的检验结果。

对此，海正药业回复表示开裂是由于玻璃培养皿变形导致的，且这个问题仅限于这14个培养皿中，并且公司已重新检验了相应批次。

但FDA认为，海正药业的回复是不充分的，因为调查没有考虑用相同变形玻璃培养皿的其他批次的检验。并且，FDA不同意企业的说法，不认为干裂的培养皿仅限于2015年3月2日观察到的14个培养皿。2015年3月5日，调查员还观察到另一个培养箱SPX-150（序号061103-811-0003）中也有两个干裂的培养基。

从2012-2014年，FDA收到了海正药业多个客户关于微生物结果超标（OOS）的投诉，但在海正药业的回复结论中表示只有很少的客户投诉微生物检测结果超标，之所以多个客户投诉，是因为投诉客户使用的检测方法与公司的方法存在差异。

另外，回复中海正药业也没有说明其最近对干裂培养基的调查之后将采取怎样的改进措施，例如，公司没有对收到微生物检验超标投诉的批次重新检验，甚至在FDA调查员指出该缺陷后也没有复测。你们缺乏科学的论证来支持你们所说的“你们客户的OOS发现是不准确的或无意义的”结论。

针对该问题，FDA要求海正药业在最新的回复中，应包涵以下几方面内容：

1）通过独立的实验室来对所有可能受影响批次进行追溯性微生物检验，并提供加快的时间表，承诺快速应对所有结果；

2）审核所有微生物学检验方法，以确保是适用预期用途的有效；

3）如果实行了改进措施，请提供明确的改进措施说明，例如：已从外部供应商购买新的完好的培养皿；

4）新的预防、纠正管理操作规程；

5）问题审核、改正和变更的记录数据。

检查中数据收集存在的问题

在检查期间，海正药业无法及时提供相关的数据给FDA调查员。

一次，FDA调查员观察到一名实验员从一台HPLC仪器控制电脑中拨出了一个U盘，于是要求提供这个U盘时，该名实验员却带着U盘离开了房间。大约15分钟后，相关管理人员提供给调查员一个U盘，并盛传这即是被实验员带走的U盘。但显而易见，调查员无法确认是否是同一个，即使是同一个，也无法确认其中所存储的数据与带走时的数据一致。

根据《美国食品药品和化妆品法案》第501(j)部分规定：当企业主、操作员或代理人延误、否定、限制或拒绝检查时，其所生产的药品将被视作掺杂处理。

结论

FDA表示，本警告信中所列举的偏差并未涵盖所有的问题，我们也已经知道企业在改正方面做出了巨大的努力，但我们仍将在企业全球性的改正措施完成后，进行跟进检查。

如果因为收到本警告信或其它原因，公司考虑减少该工厂药品的生产量或者生产品种，请立即通过drugshortages@fda.hhs.gov邮箱联系CDER药品短缺专员，以便FDA可以通过最有效的方式参与贵公司的讨论，并制定出符合法规要求的办法。同时，联系药品短缺专员也意味着公司有责任按照21 U.S.C. 356C(a)(1)的要求报告药品生产中断情况，以便FDA尽快采取有效措施规避因药品短缺所带来的对患者健康的伤害。

在公司未完成所有纠正措施并经FDA确认之前，FDA将会暂停公司作为药品生产商所提交的所有新申报和增补申报。

鉴于检查期间发现的问题，FDA已于2015年9月9日将海正药业置于66-40号进口禁令清单中。如果未能纠正这些问题，FDA将会根据《联邦食品药品和化妆品法案》第801(a)(3)部分条款，拒绝许可所有在Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd., 46 Waisha Road, JiaojiangDistrict, Taizhou City, Zhejiang Province生产的产品，因为其生产方法和控制不符合相关的CGMP要求。

收到此信的15个工作日内，请书面详细告知本办公室，公司为纠正和预防此类问题再次发生所采取的相应措施。

如果企业在15个工作日内无法完成改正措施，请说明延误原因以及预计完成整改的日期。如果不再生产或销售有关药品，请给出停止生产的日期和理由。

警告信的英文链接

http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2015/ucm480035.htm

来源：医谷网