一位药检所人员对于《第2批临床造假、不予批准公告》的感悟 制剂人员的春天、来啦！

2015年12月7日晚约22时，CFDA网站“如约”发布了第2批临床造假、不予批准公告，共计14家企业13个药品，其中不乏知名企业、股票上市企业、排行榜单企业、年销售额几十亿的大企业，真是让业界再次唏嘘不已、感慨万分，这几日各路媒体也在连篇累牍报道。

第1次公告时，本人撰写了“BE维新后如何提升试验成功率”一文，旨在引导众人：先将仿制制剂体外溶出行为做到与原研制剂一致后再去做BE试验，便可“十拿九稳”。此番再次提笔撰写系列-2，盖因回想起11年前的一幕幕：

2004年2月，本人从日本国家药检所进修、取得“行业真经”回国时，便充分意识到本行业的高科技在药剂、尤工业药剂学。并感同身受：只有通过体外溶出的严格要求才能撬动仿制制剂深入研发，才能使研发中最重要一环、也是花费最大的生物等效性（BE）试验的成功率大幅提升，最终使仿制药质量无限趋近原研药、实现临床的全面替代。

历经一年多时间，走访了整个产业链100多位同仁，彻底厘清“行业脉络”后撰写出第1篇文章 —— 提高溶出度质量标准、撬动我国制剂品质提升（约1.5万字），发表于2005年7月《中国医药工业杂志》。当时还记得考察BE试验环节时被告知：没有失败的、这是行业“潜规则之一”。作为体制内人士、深感愕然！

文章发表后无人理睬，直至2006年下半年，一家立志争取WHO药品招标的企业找到本人告知：去招标前、用工业化规模生产的样品诚实地做了2次BE实验、花费40万，结果都失败了，不知所措后方静心查阅文献，看到文章后与我联系。随后本人指导对方测定2次失败样品与原研样品的体外溶出行为，发现显着性差异，“如此去做BE，必败无疑”。而企业的坦诚再次令我惊愕：在国内这种“做好人没好报”的游戏规则下，别人钻漏洞了，自己只能随波逐流；只不过是此番“立志漂洋过海、只好实事求是”罢了~一晃儿9年过去了，近几个月来在新任局长的主持下开展的大刀阔斧、甚至是疾风暴雨般的变革，彻底“敲响了造假者的丧钟”；此番纲举目张、全面开花的改革真可谓是“行业30年未有之巨变”！

这2次曝光的品种均是口服固体仿制制剂、且均是BE试验，因为在过去多年间，药审中心（CDE）虽要求进行体外多介质溶出行为比较，但由于药检所不复核，故申报材料均是“报喜不报忧”；随后、只要拿到临床批件便万事大吉，因BE试验从来没有不通过的，否则就是贻笑大方、被嘲弄为“圈外人士”了！待上市后，对于口服固体制剂而言，没有安全性问题，只有有效性担忧（除治疗窗狭窄药物），故部分已上市品种属“安全无效”范畴，这在自2008年CFDA开展的“国家药品评价性抽验”中，某些品种的体外溶出行为与原研药存在显着性差异便可洞若观火、窥斑见豹了。

最终导致：制剂研发人员在单位往往偏安一隅，远不如合成与分析受重视。平心而论，这一点也与多年来CDE片面强调杂质、淡化溶出、忽视工业药剂学的审评要求与导向息息相关（CDE、要有胸怀、别生气哦~），长此以往使得我国早已成为了“原料药的巨人、制剂的矮子”—— 企业均不愿为制剂开发和BE失败付出经费，再加上监管缺失，才造成今日这种“全面塌陷”的局面！

最后，再来学习一遍日本CDE对仿制制剂的研发申报要求：

（1）连续三批、每批10万片。

（2）在有针对性和区分力的溶出度试验条件下，批批样品的多条特征溶出曲线均需与原研制剂一致。

（3）仿制制剂中降解杂质的降解速度不得快于原研制剂。

这些要求必将使制剂人员成为研发主角、单位脊梁；必将使经费与精力用在制剂研发上（纵观发达国家，早就不做原料药了，均是从发展中国家购买。他们的仿制药研发就是药剂开发：不断调溶出曲线 → 通过人体预BE验证）。

第（4）点更一针见血：上市后的样品抽查，不按日本药典检验，而是强制抽查体外多条溶出曲线。这一要求对企业而言、简直就是“紧箍咒”，必将把制剂做成精湛的“艺术品”！

所以，本人预测：制剂人员的春天终于在2016年来到了！你们不用再每天无所事事、百无聊赖，请现在就开始卧薪尝胆、摩拳擦掌，因为接下来，轮到你们登上历史舞台、大展拳脚了！并衷心希望：你们能为祖国高端制造业的兴起和我国工业4.0的升级换代做出应有的贡献！

期待你们的脱颖而出、展翅翱翔

随笔于2015年12月9日晚

来源：蒲公英   作者：谢沐风