亚力兄制药：罕用药领域的掘金者

史蒂夫.斯昆托打造了全球最热门的生物科技公司之一

制药行业不是创业者的福地。使酷点子变成市面上的药品需要投入十几年时间和数亿美元的风投资本，正因为此，安进（Amgen）、基因泰克（Genentech）和吉利德（Gilead）等医药公司结出成功之硕果时，它们的创始人已经黯然离去。

可是，从康涅狄格州纽黑文市往郊外开40分钟车，你就能在一派田园牧歌景象的农场附近，在大片玉米与成排甜菜之间，找到这一规则的例外。在那里，作风随和谦逊的博士莱纳德？贝尔（Leonard Bell）仍然在亚力兄制药（Alexion Pharmaceuticals）这家20年前他放弃医学教授之职而创立的公司担任首席执行官。

莱纳德.贝尔和罕见疾病药物Soliris

拯救他的是2007年推出的Soliris，用于治疗一种罕见的、造成贫血的疾病。2012年，该药的销售额预计将超过11亿美元，华尔街分析师还预测今后三年内该数据将再次翻一番。该药当前的净利润率达22%，它获得批准以来，亚力兄制药的股价大涨了600%，苹果与Salesforece.com等科技界明星同一时期的股价表现也相形见绌。该公司当前的市值达到200亿美元，而贝尔的股份价值1.79亿美元。正是这类数据使名不见经传的亚力兄在福布斯年度最具创新力企业榜上占据榜眼。

他们还凸显了医疗保健体系中的一大悖论。亚力兄制药拥有1,100名员工，是一家跨国医药公司，办公机构分布在30多个国家，可全球范围内使用其药物的患者不过几千人。Soliris是个金饽饽，亚力兄也因此实力不凡，这得益于该药天文数字般的价格：每年每位病人需花费44万美元（尽管有时候该公司会向有特殊困难的个人赠送药品）。不过，该药极为有效，以至于私营保险公司和国家性（包括英国和澳大利亚这种严控细节的国家）医保机构都愿意为此买单。

“我们瞄准那些罹患极具破坏性的病症的患者，这类疾病要么致人死亡，要么威及生命，”贝尔说，“它们同时还非常罕见，以至于没什么人关注。这些患者本来毫无希望，而我们给出的不是能略微改善其境况的疗法，而是能彻底改变其生活的药品。归根结底，人人都承认这是高水准的创新。”

毫无疑问，Soliris确实能极大地改善病患的生活，而且与大多数药品不同，看起来使用它的患者几乎人人都能得到帮助。乔艾伦伯格（Joe Ellenberger）就是个典型例子，他原是大学摔跤手，憧憬能进军终极格斗锦标赛（UFC）——相当残酷的综合格斗赛事。他赢得了自己的前九场比赛，但在为第十场做训练准备时突然极为疲劳。“我感觉就像僵尸一样。”他回忆说。

他还是赢得了比赛，但胃痛不已，尿液也成了黑色。未婚妻说服他去看医生，经过几个月的检查，他被确诊患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）——Soliris获准治疗的首种疾病。通过电话得知这一消息后，他并没当回事儿，给亲朋好友发短信通告后就又去训练了。结果回来时发现收到了40条语带恐慌的短信和语音邮件——亲朋好友用谷歌搜索到了可怕的消息：该病引发致人残疾的严重贫血，无法治愈且在五年内就会使三分之一的患者死亡。得益于Soliris，他非但没有卧床等死，反倒重新开始了训练，还即将迎来第一个孩子。他投保的私人保险公司承担了Soliris的大部分开销，而全美罕见病组织（NORD）——亚力兄对该组织也有资助——为他解决了剩余的自付额。

Soliris药物在尿毒综合征的应用

Soliris获得批准的第二种用途，即治疗一种相当可怕的、每百万人中才有一例的肾病——非典型溶血尿毒综合征（aHUS），带来的疗效或许更加引人注目。现年17岁的克里斯蒂安比林斯利（Christian Billingsley）刚出生3个月就开始喷射性呕吐，这正是aHUS攻击其全身各部位的首个迹象，肾脏受害尤其严重，以至于他18个月大的时候就已肾衰竭。

孩童时期，克里斯蒂安移植了父亲吉恩（Gene）的一个肾，但这个肾8个月后也衰竭了。他的生活离不开透析机，卡特里娜飓风之际他家不得不迁离路易斯安那州，结果这一期间他出现了严重感染，使透析变得更为困难。他仍然身材偏小，骨密度较低，但Soliris已经阻止了那种毁掉他肾脏的攻击，他父亲期望他能再次获得肾移植机会，像普通人一样生活。保险公司、联邦医疗保险（Medicare）和慈善机构承担了他的治疗费用。

分析师估计，针对该病的治疗能为亚力兄每年创造数亿美元的收入，再次凸显了该公司的经营理念：解决极为罕见的病症也能带来巨额利润。像这种每个病人平均每年需花费20万美元以上的药品至少有十几种，Soliris只是其中之一，所有这类药物都针对危险而罕见的疾病，比如治疗马洛托-拉米氏症（Maroteaux-Lamy Syndrome）的Naglazyme和针对亨特氏综合征（Hunter Syndrome）的Elaprase，“我们知道此类药必须要收此等高价，如此才能为寻找罕见疾病治疗方法提供动力。”为超级罕用药公司提供咨询服务的密西西比州牛津市医疗营销经济（Medical Marketing Economics）公司副总裁道格拉斯保罗（Douglas Paul）表示，“这是为此类疾病带来创新的代价，一家保险公司告诉我们说，这就是保险生意的成本，这正是提供保险的目的——让人们能承担此类治疗。”

医疗保健体系大力扶持罕见病药物

在全国性医疗保健体系之下，针对极为罕见病症的药物的销售情况往往好得出奇，而特效药更是如此。在美国之外，贝尔发现那些针对患者群达几万、几十万的药物面临价格上的压力——但他开发的药品不受影响。

在美国，《平价医疗法案》（Affordable Care Act）使超级罕用药“具备商业上的可能性，因为保险覆盖的人数增多了”，生物科技股票研究公司（Biotechnology Stock Research）的掌门人戴维米勒（David Miller）指出，“该法案将极大地促成当前和日后的罕用药开发。”

事实上，这类药品的市场本就是依靠立法来创造的。1983年，美国颁布了一部法案，给予罕见病药物特殊的竞争保护。根据2007年发表于《国际健康护理技术评定杂志》（International Journal of Technology Assessment in Health Care）的一篇论文，在该法案颁布前10年，只有10种罕用药获批；而在其后的20年中，共有282种此类药品获批。

该论文也警告说，当前的这种体系无法长期持续下去。“随着罕用药的数量增加，而且它们开始针对规模更小的患者群体，我们无法再忽视此类疗法的成本，”上述论文的作者之一、杜克大学教授及福布斯撰稿人彼得？乌比尔（Peter Ubel）指出，“我们必须求得平衡。”

全美罕见病组织的董事会主席迈克尔斯考特（E.Michael Scott）反驳说：“如果没有罕用药的话，有效治疗部分罕见病患者又要花费多大代价呢？我不认为我们已处理好了这个问题，经常去医院就医、做手术和常住特护病房的开支往往也是天文数字。”

贝尔说，不少人没有医疗保险这回事，这是美国特有的问题，他对此深感不满，并透露这种感受既是在耶鲁从医（任何病患都能在那里得到治疗，无论能否承担费用）的经历的产物，也和他的童年生活密不可分。他记得有一次在夏令营的湿草皮上玩耍时滑倒，结果膝盖被玻璃划伤。夏令营管理员赶紧把他送到急诊室，结果后者拒绝治疗，因为他身上没带医保卡。

贝尔创建亚力兄公司的动机和机遇

亚力兄成立于1992年，创业的念头诞生于某家大联盟（Grand Union）杂货超市的冰淇淋机附近。贝尔本是去给他家小孩买甜品，同行的还有朋友史蒂夫？斯昆托（Steve Squinto），后者当时是纽约州柏油村生物科技公司Regeneron的早期员工，正在与贝尔妻子的闺蜜约会，因这层关系也成了他的好友。在店里，贝尔告诉斯昆托他有意创立自己的公司，等两人回到汽车上时，贝尔已经说服斯昆托加盟，后者迄今仍是亚力兄制药的研发部门负责人。

“我那时已有三个孩子，分别是1岁、4岁和7岁，而且已在耶鲁走上临床科学终身教授的轨道，在这种时候决定离开耶鲁。”贝尔说，现在想来也不知道那时候为何敢于冒这么大风险，更不知道妻子为何肯让我去闯。贝尔的创业热情有两个来源，一是在纽约州做房产开发商的父亲，二是本人和妻子上大学时开设夏日餐厅的经历。而且，他对人类免疫系统中最原始的部分深深着迷，那一系列酶就像水雷一样潜伏在血液中，一旦遇到外来物质就会爆炸。人体本身并不怕这些称为“补体”的酶的攻击，因为我们身上自带补体阻滞剂。贝尔和斯昆托认为，这种补体阻滞剂可制成药物，用来治疗类风湿关节炎、严重皮肤病、肾病乃至心脏病发作期间的炎症。

找到投资绝非易事。离开耶鲁后，贝尔仍完全是学者作风，顶着一头蓬松黑发，戴着眼镜。他先去保德信证券（Prudential Securities）谋求投资，结果就在那一天早上，Centocor——当时最热门的科技股之一——因一期临床试验失败而股价暴跌，没人敢投资亚力兄。更严重的是，创业六个月之后，他们发现人体中的补体阻滞剂只有在附着于细胞表面时才有作用，就像锁子甲只有披在身上才能防御刀剑一样，它显然无法制成有效药品。到了1995年，亚力兄已濒临关门大吉。

一种极为奇特的需求挽救了亚力兄：那时很多公司都希望把猪的器官移植到人体上，可是，人身上的补体系统会摧毁异种器官，因此，美国外科手术公司（U.S.Surgical）给了亚力兄500万美元，资助其培育带有人类补体阻滞剂的猪。此后康涅狄格州资助了一座生物科技制药工厂，亚力兄开发出了一种抑制补体作用的单克隆抗体片段，这种新型生物科技可阻断补体终末复合物的活化。贝尔认为它可用于在心脏搭桥手术之后减少发炎、并发症或心脏病反复发作。Centocor开发的一种抗体片段Reopro刚刚实现了对心脏病的惊人疗效，一时间华尔街人士纷纷追捧新抗体片段，1996年，也就是面临破产之后仅仅一年，亚力兄成功上市，筹集了2,100万美元。

斯昆托率领的研究人员分析了上万种选项，才设计出了此种抑制补体作用的抗体，当时的筹资目的正是生产该抗体。最终该抗体演变成了Soliris，并于1997年投产。亚力兄先后测试了该抗体对类风湿关节炎和肾病的效用，但都不成功，试着开发心脏病药物也没有好结果。贝尔说，当年犯的错误是瞄准大市场，而不是恰当的市场，结果“在如何使企业发展壮大方面，想法上可说有些从众”。Soliris的成功应该另辟他径。

亚力兄对阵发性睡眠性血红蛋白尿症——那种使Soliris大获成功的疾病——的研究，始于深陷绝境、亏损严重的年景。亚力兄指派其科研人员拉塞尔罗瑟（Russell Rother）致电彼得？希尔曼（Peter Hillmen）——英国利兹教学医院的一位血液学家，以获取PNH患者的细胞样本，并对其进行基因改造。该项目走进了死胡同，但却使罗瑟与希尔曼成了朋友，这段友谊结出了累累硕果。

PNH几乎完全是补体系统紊乱而致。在病人的血液中，绝大多数血细胞都缺乏补体阻滞盔甲，因此会被各类酶复合物当成入侵者杀死，进而造成贫血。血红细胞通常可生存4个月，但在PNH患者身上它们的寿命只有两天。血液（及尿液）中充斥着血红蛋白，对人体造成伤害。血小板也会受损，这会引发血栓，病人往往因此死亡。希尔曼回忆说：“我和拉塞尔都非常确信，这应该能制成可用于PNH治疗的药物。”

希尔曼和罗瑟试图说服贝尔，但徒劳无功，他们记得当时最大的障碍是：为这样一种罕见的疾病开发药物，可能永远都无利可图。希尔曼还说，当时有人甚至怀疑他根本找不到足够的病人来做临床试验。贝尔则表示，他最大的担忧还是安全问题：他担心如果该药起了作用，真阻断了正常的规则，那血红细胞可能反而会被立即杀死，造成更加灾难性的后果。他说，希尔曼“是一位值得托付生命的好医生”，但他“对病人的健康太过投入”，以至于可能有些急于求成。

其它的罕见病药物

不过，时移势易。马萨诸塞州剑桥市的健赞公司（Genzyme）为戈谢病（Gaucher disease）开发的药物Cerezyme年销售额突破了5亿美元，表明罕用药至少是有成功可能性的。而且希尔曼的研究工作表明，患有严重PNH的病人血液中很少有其他类型的血红细胞，保护那些PNH细胞是改善其境况的唯一办法。贝尔称，他仍然并未确信这是个巨大的商业机会，可他确实认为对PNH的治疗，可用于证明Soliris是否具有潜力。2002年，关于Soliris在PNH病人身上疗效的首次试验在希尔曼的医院中展开，有11位病人参与。

每逢周四，罗瑟和贝尔都会坐在会议室里检查希尔曼的研究结果。病人们不再需要输那么多血，血液中的血红蛋白也减少了。贝尔说，出乎他的意料，这11位患者的故事令他为之动容。其中一位在多年卧床不起之后，终于能够去看居住在另一个国家的男友。另一位年事已高的农场主把自己折腾进了医院——因为他服药后感觉很好，20多年来第一次爬进了自家干草棚，结果摔了下来断了根肋骨。这使贝尔回想起诊治病人的感觉。“我从未想过我还能再次获得这种体验。”他说。本次研究的结果于2004年发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。

贝尔花了18个月时间，亲自与美国食品药品管理局（FDA）磋商，以设计相关的研究，促使Soliris早日获批。一次有87位病人参与的试验使用了安慰剂对照，即只有一半患者获得了真正的药品；另一次试验追踪了97位患者，他们全部注射了真正的Soliris。结果是使用Soliris的每一位患者都见效了。为了准备FDA批准所需的文件，贝尔、罗瑟和其他几位员工每周工作100个小时。数据已经表明，Soliris将PNH患者的预期寿命延长到几乎与健康人一样。希尔曼称，功劳最大的应该说还是莱纳德贝尔。“没有他的人格力量和推动，就没有亚力兄，也不会有Soliris.这家生物科技公司创立之初只是耶鲁的衍生品，如今却成了国际制药公司，此种成就非同凡响。”

罕见药的市场前景

他们对市场的理解同样独特。分析师们原本预测亚力兄将把用Soliris治疗一年的花费定位在10万至20万美元，结果实际发售价格高得多——39万美元。

超级罕用药一定要像Soliris这样昂贵吗？在Soliris开发中扮演了关键角色的希尔曼表示，他给患者开这种药品时经常思索该问题——尽管他从未见到英国的国家医疗服务体系（NHS）拒绝给适用患者提供该药。“我明白开发该药的成本极高，”希尔曼说，“可是我们得更谨慎地看待此类事情，因为很多人患有罕见病，这种治疗得延续一辈子，而且他们正在研究该药有其他哪些适应症，其成本不可能像研究第一种适应症那么高。我们确实得想想这些药品该如何定价。”亚力兄的成功吸引了很多其他公司——治病救人和赚取利润的潜力同样引人憧憬。曾在亚力兄发挥重要作用的罗瑟，目前正为俄克拉荷马城的Selexys制药公司开发一种镰状细胞性贫血新药。纽约对冲基金经理马丁？谢科雷利（Martin Shkreli）创办了一家名为Retrophin的生物科技公司，正致力于开发肌营养不良症药物。他估计，照顾一位肌营养不良症患者的年度花费可能高达40万美元。“这很难想象，”谢科雷利说，“但算起来确实如此，我们的药品就应该定在这个价位，如此才算得上货真价实，跟其他罕用药一样。

今年稍早些时候，福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）的一种新药获批，这是首种针对肺病囊肿性纤维化的药品，定价为每位患者每年29.4万美元。该药仅能帮助到几千位患者——他们带有一种特殊的基因突变。随着基因测序的成本大幅下降，许多新发现不断涌现，这可能带来更多此类药物。科学家们已经发现了导致数十种罕见疾病出现的基因。美国国立卫生研究院（NIH）估算，影响人数低于总人口1%的病症有6,000种，这意味着受影响的人数达到3,000万人。如果每人每年需使用3万美元的药物，那总花费就要1万亿美元，相当于全球药品市场的规模。不过，如果这些药品相当有效，那他们省下来的费用可能跟治疗成本相去不远，谢科雷利所举的肌营养不良症就是个好例子。值得一提的是：尽管亚力兄利润可观，其竞争对手Biomarin仍然未能扭亏为盈——尽管已推出两种超级罕用药。

从投资者的角度来说，亚力兄的最大问题是，其股价相当于2011年每股盈利的105倍，市盈率高得出奇。要配得上这么高的市盈率，该公司必须维持惊人的增长速度。由于自身缺乏其他新药，亚力兄近来大举收购。去年12月，该公司动用6.1亿美元现金，外加最多4.7亿美元与业绩挂钩的额外承诺，收购了总部位于蒙特利尔的小公司Enobia，后者开发ENB-0040时取得了初步成功，该药可治疗一种罕见基因疾病，其患者集中出现在马尼托巴湖附近的门诺派社区等地。带有此种基因突变的儿童可能骨质疏松，在少数严重情况下，患者出生时胸腔就极为脆弱，以至于无法呼吸。在最近的一起病例中，一个孩子出生时几乎没有骨架可言，但此种试验性药品还是救活了他。

贝尔押下重注的药品中，Orphatek针对的疾病或许是最为罕见的。该药由一家德国公司开发，一年前亚力兄收归旗下，但未披露收购价。该药针对的病症相当可怕：有些婴儿出生时体内就缺乏一种酶，因此他们的大脑会在出生后的最初几周或几个月液化。”这不止是‘威胁生命’的程度了，“贝尔说，”是必死无疑的。“就贝尔所知，全美每年只有约10位此病患儿，但使用Orphatek的患儿似乎恢复得相当好。”因此我说，‘嘿，如果我们真的在做自称在做的事情，考虑到这些患者是婴儿，我们应该为其开发一套疗法，因为这对他们生活的改变不是5年、10年、30年或50年，而是70年，’“贝尔说，”我觉得这就是创新。“成本会有多高？现阶段还没人知道。

司之一制药行业不是创业者的福地。使酷点子变成市面上的药品需要投入十几年时间和数亿美元的风投资本，正因为此，安进（Amgen）、基因泰克（Genentech）和吉利德（Gilead）等医药公司结出成功之硕果时，它们的创始人已经黯然离去。

可是，从康涅狄格州纽黑文市往郊外开40分钟车，你就能在一派田园牧歌景象的农场附近，在大片玉米与成排甜菜之间，找到这一规则的例外。在那里，作风随和谦逊的博士莱纳德贝尔（Leonard Bell）仍然在亚力兄制药（Alexion Pharmaceuticals）这家20年前他放弃医学教授之职而创立的公司担任首席执行官。

莱纳德？贝尔和罕见疾病药物Soliris拯救他的是2007年推出的Soliris，用于治疗一种罕见的、造成贫血的疾病。2012年，该药的销售额预计将超过11亿美元，华尔街分析师还预测今后三年内该数据将再次翻一番。该药当前的净利润率达22%，它获得批准以来，亚力兄制药的股价大涨了600%，苹果与Salesforece.com等科技界明星同一时期的股价表现也相形见绌。该公司当前的市值达到200亿美元，而贝尔的股份价值1.79亿美元。正是这类数据使名不见经传的亚力兄在福布斯年度最具创新力企业榜上占据榜眼。

他们还凸显了医疗保健体系中的一大悖论。亚力兄制药拥有1,100名员工，是一家跨国医药公司，办公机构分布在30多个国家，可全球范围内使用其药物的患者不过几千人。Soliris是个金饽饽，亚力兄也因此实力不凡，这得益于该药天文数字般的价格：每年每位病人需花费44万美元（尽管有时候该公司会向有特殊困难的个人赠送药品）。不过，该药极为有效，以至于私营保险公司和国家性（包括英国和澳大利亚这种严控细节的国家）医保机构都愿意为此买单。

“我们瞄准那些罹患极具破坏性的病症的患者，这类疾病要么致人死亡，要么威及生命，”贝尔说，“它们同时还非常罕见，以至于没什么人关注。这些患者本来毫无希望，而我们给出的不是能略微改善其境况的疗法，而是能彻底改变其生活的药品。归根结底，人人都承认这是高水准的创新。”

毫无疑问，Soliris确实能极大地改善病患的生活，而且与大多数药品不同，看起来使用它的患者几乎人人都能得到帮助。乔艾伦伯格（Joe Ellenberger）就是个典型例子，他原是大学摔跤手，憧憬能进军终极格斗锦标赛（UFC）——相当残酷的综合格斗赛事。他赢得了自己的前九场比赛，但在为第十场做训练准备时突然极为疲劳。“我感觉就像僵尸一样。”他回忆说。

他还是赢得了比赛，但胃痛不已，尿液也成了黑色。未婚妻说服他去看医生，经过几个月的检查，他被确诊患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）——Soliris获准治疗的首种疾病。通过电话得知这一消息后，他并没当回事儿，给亲朋好友发短信通告后就又去训练了。结果回来时发现收到了40条语带恐慌的短信和语音邮件——亲朋好友用谷歌搜索到了可怕的消息：该病引发致人残疾的严重贫血，无法治愈且在五年内就会使三分之一的患者死亡。得益于Soliris，他非但没有卧床等死，反倒重新开始了训练，还即将迎来第一个孩子。他投保的私人保险公司承担了Soliris的大部分开销，而全美罕见病组织（NORD）——亚力兄对该组织也有资助——为他解决了剩余的自付额。

Soliris药物在尿毒综合征的应用Soliris获得批准的第二种用途，即治疗一种相当可怕的、每百万人中才有一例的肾病——非典型溶血尿毒综合征（aHUS），带来的疗效或许更加引人注目。现年17岁的克里斯蒂安比林斯利（Christian Billingsley）刚出生3个月就开始喷射性呕吐，这正是aHUS攻击其全身各部位的首个迹象，肾脏受害尤其严重，以至于他18个月大的时候就已肾衰竭。

孩童时期，克里斯蒂安移植了父亲吉恩（Gene）的一个肾，但这个肾8个月后也衰竭了。他的生活离不开透析机，卡特里娜飓风之际他家不得不迁离路易斯安那州，结果这一期间他出现了严重感染，使透析变得更为困难。他仍然身材偏小，骨密度较低，但Soliris已经阻止了那种毁掉他肾脏的攻击，他父亲期望他能再次获得肾移植机会，像普通人一样生活。保险公司、联邦医疗保险（Medicare）和慈善机构承担了他的治疗费用。

分析师估计，针对该病的治疗能为亚力兄每年创造数亿美元的收入，再次凸显了该公司的经营理念：解决极为罕见的病症也能带来巨额利润。像这种每个病人平均每年需花费20万美元以上的药品至少有十几种，Soliris只是其中之一，所有这类药物都针对危险而罕见的疾病，比如治疗马洛托-拉米氏症（Maroteaux-Lamy Syndrome）的Naglazyme和针对亨特氏综合征（Hunter Syndrome）的Elaprase，“我们知道此类药必须要收此等高价，如此才能为寻找罕见疾病治疗方法提供动力。”为超级罕用药公司提供咨询服务的密西西比州牛津市医疗营销经济（Medical Marketing Economics）公司副总裁道格拉斯保罗（Douglas Paul）表示，“这是为此类疾病带来创新的代价，一家保险公司告诉我们说，这就是保险生意的成本，这正是提供保险的目的——让人们能承担此类治疗。”

医疗保健体系大力扶持罕见病药物在全国性医疗保健体系之下，针对极为罕见病症的药物的销售情况往往好得出奇，而特效药更是如此。在美国之外，贝尔发现那些针对患者群达几万、几十万的药物面临价格上的压力——但他开发的药品不受影响。

在美国，《平价医疗法案》（Affordable Care Act）使超级罕用药“具备商业上的可能性，因为保险覆盖的人数增多了”，生物科技股票研究公司（Biotechnology Stock Research）的掌门人戴维？米勒（David Miller）指出，“该法案将极大地促成当前和日后的罕用药开发。”

事实上，这类药品的市场本就是依靠立法来创造的。1983年，美国颁布了一部法案，给予罕见病药物特殊的竞争保护。根据2007年发表于《国际健康护理技术评定杂志》（International Journal of Technology Assessment in Health Care）的一篇论文，在该法案颁布前10年，只有10种罕用药获批；而在其后的20年中，共有282种此类药品获批。

该论文也警告说，当前的这种体系无法长期持续下去。“随着罕用药的数量增加，而且它们开始针对规模更小的患者群体，我们无法再忽视此类疗法的成本，”上述论文的作者之一、杜克大学教授及福布斯撰稿人彼得？乌比尔（Peter Ubel）指出，“我们必须求得平衡。”

全美罕见病组织的董事会主席迈克尔斯考特（E.Michael Scott）反驳说：“如果没有罕用药的话，有效治疗部分罕见病患者又要花费多大代价呢？我不认为我们已处理好了这个问题，经常去医院就医、做手术和常住特护病房的开支往往也是天文数字。”

贝尔说，不少人没有医疗保险这回事，这是美国特有的问题，他对此深感不满，并透露这种感受既是在耶鲁从医（任何病患都能在那里得到治疗，无论能否承担费用）的经历的产物，也和他的童年生活密不可分。他记得有一次在夏令营的湿草皮上玩耍时滑倒，结果膝盖被玻璃划伤。夏令营管理员赶紧把他送到急诊室，结果后者拒绝治疗，因为他身上没带医保卡。

贝尔创建亚力兄公司的动机和机遇亚力兄成立于1992年，创业的念头诞生于某家大联盟（Grand Union）杂货超市的冰淇淋机附近。贝尔本是去给他家小孩买甜品，同行的还有朋友史蒂夫斯昆托（Steve Squinto），后者当时是纽约州柏油村生物科技公司Regeneron的早期员工，正在与贝尔妻子的闺蜜约会，因这层关系也成了他的好友。在店里，贝尔告诉斯昆托他有意创立自己的公司，等两人回到汽车上时，贝尔已经说服斯昆托加盟，后者迄今仍是亚力兄制药的研发部门负责人。

“我那时已有三个孩子，分别是1岁、4岁和7岁，而且已在耶鲁走上临床科学终身教授的轨道，在这种时候决定离开耶鲁。”贝尔说，现在想来也不知道那时候为何敢于冒这么大风险，更不知道妻子为何肯让我去闯。贝尔的创业热情有两个来源，一是在纽约州做房产开发商的父亲，二是本人和妻子上大学时开设夏日餐厅的经历。而且，他对人类免疫系统中最原始的部分深深着迷，那一系列酶就像水雷一样潜伏在血液中，一旦遇到外来物质就会爆炸。人体本身并不怕这些称为“补体”的酶的攻击，因为我们身上自带补体阻滞剂。贝尔和斯昆托认为，这种补体阻滞剂可制成药物，用来治疗类风湿关节炎、严重皮肤病、肾病乃至心脏病发作期间的炎症。

找到投资绝非易事。离开耶鲁后，贝尔仍完全是学者作风，顶着一头蓬松黑发，戴着眼镜。他先去保德信证券（Prudential Securities）谋求投资，结果就在那一天早上，Centocor——当时最热门的科技股之一——因一期临床试验失败而股价暴跌，没人敢投资亚力兄。更严重的是，创业六个月之后，他们发现人体中的补体阻滞剂只有在附着于细胞表面时才有作用，就像锁子甲只有披在身上才能防御刀剑一样，它显然无法制成有效药品。到了1995年，亚力兄已濒临关门大吉。

一种极为奇特的需求挽救了亚力兄：那时很多公司都希望把猪的器官移植到人体上，可是，人身上的补体系统会摧毁异种器官，因此，美国外科手术公司（U.S.Surgical）给了亚力兄500万美元，资助其培育带有人类补体阻滞剂的猪。此后康涅狄格州资助了一座生物科技制药工厂，亚力兄开发出了一种抑制补体作用的单克隆抗体片段，这种新型生物科技可阻断补体终末复合物的活化。贝尔认为它可用于在心脏搭桥手术之后减少发炎、并发症或心脏病反复发作。Centocor开发的一种抗体片段Reopro刚刚实现了对心脏病的惊人疗效，一时间华尔街人士纷纷追捧新抗体片段，1996年，也就是面临破产之后仅仅一年，亚力兄成功上市，筹集了2,100万美元。

斯昆托率领的研究人员分析了上万种选项，才设计出了此种抑制补体作用的抗体，当时的筹资目的正是生产该抗体。最终该抗体演变成了Soliris，并于1997年投产。亚力兄先后测试了该抗体对类风湿关节炎和肾病的效用，但都不成功，试着开发心脏病药物也没有好结果。贝尔说，当年犯的错误是瞄准大市场，而不是恰当的市场，结果“在如何使企业发展壮大方面，想法上可说有些从众”。Soliris的成功应该另辟他径。

亚力兄对阵发性睡眠性血红蛋白尿症——那种使Soliris大获成功的疾病——的研究，始于深陷绝境、亏损严重的年景。亚力兄指派其科研人员拉塞尔？罗瑟（Russell Rother）致电彼得希尔曼（Peter Hillmen）——英国利兹教学医院的一位血液学家，以获取PNH患者的细胞样本，并对其进行基因改造。该项目走进了死胡同，但却使罗瑟与希尔曼成了朋友，这段友谊结出了累累硕果。

PNH几乎完全是补体系统紊乱而致。在病人的血液中，绝大多数血细胞都缺乏补体阻滞盔甲，因此会被各类酶复合物当成入侵者杀死，进而造成贫血。血红细胞通常可生存4个月，但在PNH患者身上它们的寿命只有两天。血液（及尿液）中充斥着血红蛋白，对人体造成伤害。血小板也会受损，这会引发血栓，病人往往因此死亡。希尔曼回忆说：“我和拉塞尔都非常确信，这应该能制成可用于PNH治疗的药物。”

希尔曼和罗瑟试图说服贝尔，但徒劳无功，他们记得当时最大的障碍是：为这样一种罕见的疾病开发药物，可能永远都无利可图。希尔曼还说，当时有人甚至怀疑他根本找不到足够的病人来做临床试验。贝尔则表示，他最大的担忧还是安全问题：他担心如果该药起了作用，真阻断了正常的规则，那血红细胞可能反而会被立即杀死，造成更加灾难性的后果。他说，希尔曼“是一位值得托付生命的好医生”，但他“对病人的健康太过投入”，以至于可能有些急于求成。

其它的罕见病药物不过，时移势易。马萨诸塞州剑桥市的健赞公司（Genzyme）为戈谢病（Gaucher disease）开发的药物Cerezyme年销售额突破了5亿美元，表明罕用药至少是有成功可能性的。而且希尔曼的研究工作表明，患有严重PNH的病人血液中很少有其他类型的血红细胞，保护那些PNH细胞是改善其境况的唯一办法。贝尔称，他仍然并未确信这是个巨大的商业机会，可他确实认为对PNH的治疗，可用于证明Soliris是否具有潜力。2002年，关于Soliris在PNH病人身上疗效的首次试验在希尔曼的医院中展开，有11位病人参与。

每逢周四，罗瑟和贝尔都会坐在会议室里检查希尔曼的研究结果。病人们不再需要输那么多血，血液中的血红蛋白也减少了。贝尔说，出乎他的意料，这11位患者的故事令他为之动容。其中一位在多年卧床不起之后，终于能够去看居住在另一个国家的男友。另一位年事已高的农场主把自己折腾进了医院——因为他服药后感觉很好，20多年来第一次爬进了自家干草棚，结果摔了下来断了根肋骨。这使贝尔回想起诊治病人的感觉。“我从未想过我还能再次获得这种体验。”他说。本次研究的结果于2004年发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。

贝尔花了18个月时间，亲自与美国食品药品管理局（FDA）磋商，以设计相关的研究，促使Soliris早日获批。一次有87位病人参与的试验使用了安慰剂对照，即只有一半患者获得了真正的药品；另一次试验追踪了97位患者，他们全部注射了真正的Soliris。结果是使用Soliris的每一位患者都见效了。为了准备FDA批准所需的文件，贝尔、罗瑟和其他几位员工每周工作100个小时。数据已经表明，Soliris将PNH患者的预期寿命延长到几乎与健康人一样。希尔曼称，功劳最大的应该说还是莱纳德？贝尔。“没有他的人格力量和推动，就没有亚力兄，也不会有Soliris.这家生物科技公司创立之初只是耶鲁的衍生品，如今却成了国际制药公司，此种成就非同凡响。”

罕见药的市场前景他们对市场的理解同样独特。分析师们原本预测亚力兄将把用Soliris治疗一年的花费定位在10万至20万美元，结果实际发售价格高得多——39万美元。

超级罕用药一定要像Soliris这样昂贵吗？在Soliris开发中扮演了关键角色的希尔曼表示，他给患者开这种药品时经常思索该问题——尽管他从未见到英国的国家医疗服务体系（NHS）拒绝给适用患者提供该药。“我明白开发该药的成本极高，”希尔曼说，“可是我们得更谨慎地看待此类事情，因为很多人患有罕见病，这种治疗得延续一辈子，而且他们正在研究该药有其他哪些适应症，其成本不可能像研究第一种适应症那么高。我们确实得想想这些药品该如何定价。”亚力兄的成功吸引了很多其他公司——治病救人和赚取利润的潜力同样引人憧憬。曾在亚力兄发挥重要作用的罗瑟，目前正为俄克拉荷马城的Selexys制药公司开发一种镰状细胞性贫血新药。纽约对冲基金经理马丁谢科雷利（Martin Shkreli）创办了一家名为Retrophin的生物科技公司，正致力于开发肌营养不良症药物。他估计，照顾一位肌营养不良症患者的年度花费可能高达40万美元。“这很难想象，”谢科雷利说，“但算起来确实如此，我们的药品就应该定在这个价位，如此才算得上货真价实，跟其他罕用药一样。

今年稍早些时候，福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）的一种新药获批，这是首种针对肺病囊肿性纤维化的药品，定价为每位患者每年29.4万美元。该药仅能帮助到几千位患者——他们带有一种特殊的基因突变。随着基因测序的成本大幅下降，许多新发现不断涌现，这可能带来更多此类药物。科学家们已经发现了导致数十种罕见疾病出现的基因。美国国立卫生研究院（NIH）估算，影响人数低于总人口1%的病症有6,000种，这意味着受影响的人数达到3,000万人。如果每人每年需使用3万美元的药物，那总花费就要1万亿美元，相当于全球药品市场的规模。不过，如果这些药品相当有效，那他们省下来的费用可能跟治疗成本相去不远，谢科雷利所举的肌营养不良症就是个好例子。值得一提的是：尽管亚力兄利润可观，其竞争对手Biomarin仍然未能扭亏为盈——尽管已推出两种超级罕用药。

从投资者的角度来说，亚力兄的最大问题是，其股价相当于2011年每股盈利的105倍，市盈率高得出奇。要配得上这么高的市盈率，该公司必须维持惊人的增长速度。由于自身缺乏其他新药，亚力兄近来大举收购。去年12月，该公司动用6.1亿美元现金，外加最多4.7亿美元与业绩挂钩的额外承诺，收购了总部位于蒙特利尔的小公司Enobia，后者开发ENB-0040时取得了初步成功，该药可治疗一种罕见基因疾病，其患者集中出现在马尼托巴湖附近的门诺派社区等地。带有此种基因突变的儿童可能骨质疏松，在少数严重情况下，患者出生时胸腔就极为脆弱，以至于无法呼吸。在最近的一起病例中，一个孩子出生时几乎没有骨架可言，但此种试验性药品还是救活了他。

贝尔押下重注的药品中，Orphatek针对的疾病或许是最为罕见的。该药由一家德国公司开发，一年前亚力兄收归旗下，但未披露收购价。该药针对的病症相当可怕：有些婴儿出生时体内就缺乏一种酶，因此他们的大脑会在出生后的最初几周或几个月液化。”这不止是‘威胁生命’的程度了，“贝尔说，”是必死无疑的。“就贝尔所知，全美每年只有约10位此病患儿，但使用Orphatek的患儿似乎恢复得相当好。”因此我说，‘嘿，如果我们真的在做自称在做的事情，考虑到这些患者是婴儿，我们应该为其开发一套疗法，因为这对他们生活的改变不是5年、10年、30年或50年，而是70年，’“贝尔说，”我觉得这就是创新。“成本会有多高？现阶段还没人知道。

来源：福布斯中文网