基因疗法预防阿兹海默病？第一项临床试验即将开始

阿兹海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病。随着人类社会的老龄化，AD带来的健康危险和对社会的经济影响已经成为了一个无法忽视的难题。然而，AD药物研发的历史上充满了挫折和失败，根据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）的统计，过去20年中，AD药物开发过程中出现了146次失败。AD仍然是药物研发领域尚未攻克的难关。

从过去的挫折中我们也获得了AD药物开发方面的教训，而困扰AD药物开发的主要原因之一是我们对AD的成因和机制尚没有清楚的理解，因此可能未能找到真正有效的治疗靶点。另一个共识是我们需要提早对AD患者的治疗，在患者症状不明显的时候就开始进行医疗干预。

而一项即将由美国威尔康奈尔医学中心（Weill Cornell Medicine）进行的基因疗法试验试图解决这两个问题。

APOE4/E4基因型患者80岁时AD患病风险显著升高（图片来源：参考资料[1]）

虽然研究人员尚未澄清AD确切的发病机理，但是科学家们都认同一个事实，那就是人体携带的APOE基因会对AD患病风险产生重要的影响。APOE基因是编码一种脂蛋白的基因，它有三种不同的等位基因类型，分别名为APOE2，APOE3，和APOE4。大多数人携带的是APOE3的等位基因。多项科学研究表明，携带APOE2等位基因的人群患上AD的风险显著降低人群的平均水平。而携带APOE4等位基因的人群患上AD的风险却显著增高。携带两个拷贝APOE4基因的个体患病风险甚至高达平均水平的12倍。

虽然不同类型的APOE等位基因带来的AD患病风险变化不容置疑，但是研究人员仍然未能找出不同ApoE蛋白导致AD风险变化的机制，因此针对这一靶点进行的药物开发进展缓慢。而康奈尔医学中心开发的基因疗法采取了不同的策略，在这项临床试验中，研究人员将向携带两份APOE4等位基因的AD患者大脑中注射携带APOE2等位基因的病毒载体，从而让患者的大脑细胞能够生成更多ApoE2蛋白。

这一策略的独特之处在于它不依赖对ApoE2蛋白功能和AD病理发生的清晰理解。“它吸引我们的原因是AD的遗传流行病学的证据非常明显，”这一临床试验的负责人，康奈尔医学院的Ronald Crystal教授说：“所以我们的策略是，为什么不能让大脑中充满ApoE2蛋白？这可以绕过疾病机制的难题。”

这项即将在5月份开展的临床试验获得了阿兹海默病药物发现基金会（ADDF）300万美元的资助，这是该组织目前为止，给出的最大一笔研究基金。该组织的助理主任Nick McKeehan先生说：“这将为未来的AD疗法奠定基础。我们需要提早治疗AD患者，这一疗法开启了早期干预的大门。”

在最初的试验中，研究人员将主要检测基因疗法的安全性和携带基因疗法的病毒载体能否在大脑中成功表达ApoE2蛋白。而这项研究的最终目标，是让那些携带APOE4的高危人群在中年时就可以通过基因疗法降低疾病发作的风险。

“AD是最令人恐惧的疾病之一，因为失去记忆、失去自我是非常可怕的。” 遗传咨询师Susan Hahn说。虽然检查APOE基因类型的测试早已存在，但是她并不建议人们轻易进行这一检测。“你需要对将要听到的结果做好准备，因为这是永久性的，你没法改变自己的基因——然而这项研究提供了改变基因的可能。”

参考资料：

[1] Doctors plan to test a gene therapy that could prevent Alzheimer’s disease. Retrieve February 26, 2019, from https://www.technologyreview.com/s/613001/doctors-plan-to-test-a-gene-therapy-that-could-prevent-alzheimers-disease/

[2] Gene Therapy for APOE4 Homozygote of Alzheimer's Disease, Retrieved February 26, 2019, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03634007

来源：药明康德