浅谈药械组合注意事项及申报流程

一、当前的形势

随着现代医疗高新技术的发展和整合，研究人员将药品、生物制品和医疗器械组合在起，开发出了一新形式医疗产品——药械组合产品。比如；带药物涂层的支架、带抗菌涂层的导管、含药避孕套、含药节育环（属于器械），含抗菌、消炎药品的创口贴、中药外用贴敷类产品（属于药物）。

它既可以是药品与医疗器械的结合，也可以是生物制品与医疗器械的结合，还可以是生物制品与药品的结合，或者是药品、生物制品、医疗器械三者的结合。类组合产品具有使治疗安全、更有效，病人使用更方便或更舒适的“潜力”，可有效提升原本单一产品的效能。目前也是研发的热点。

新技术的发展客观上增加了一定的使用、管理风险，给产品监管、政策制定以及技术审评带来了一定的挑战，对这类产品该如何进行技术审评和有效的风险管理呢？

2004年的时候，国家食品药品监督管理局就发布了规范性文件《关于药品和医疗器械相结合产品注册管理有关问题的通知》（国食药监办[2004]94号），其中明确规定：对于该类产品中由药品起主要作用按照药品申报，医疗器械器械起主要作用的时候，按照医疗器械来申报。

“文件似乎规定得很明确、很具体，但是现实情况是非常复杂的，部分药物、生物制品、医疗器械相结合的产品常常难以确定哪种因素起主要作用，哪种因素起辅助作用，或者本身就不存在主要作用与辅助作用之分。再者，划归按药品注册管理的贴剂中，如果产品中附加了磁片或发热体，又该如何分类？

鉴于问题如此之多，2009年出台了新的通知《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（国食药监办[2009]16号），

第一，明确了药械组合的定义：药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。

第二，拟申报注册的药械组合产品，如该类产品尚未在中国获准上市，申请人应当在申报注册前，向国家食品药品监督管理局行政受理服务中心申请产品属性界定。

第三，明确了联合审评模式。国家食品药品监督管理局药品审评中心与医疗器械技术审评中心建立协调机制。按照药品申报注册的药械组合产品由药品审评中心牵头进行审评，需要联合审评的，注册申报资料中医疗器械部分转交医疗器械技术审评中心同步进行审评；按照医疗器械注册申报的药械组合产品由医疗器械技术审评中心牵头进行审评，需要联合审评的，注册申报资料中药品部分转交药品审评中心同步进行审评。双方分别完成审评工作，并出具审评结论，由牵头单位进行汇总并做出总体评价，出具审评结论后转入国家食品药品监督管理局相应业务司进行行政审批。

二、目前已经分类界定的品种

2017年2月13日，CFDA公布关于药械组合产品属性界定结果的公告（第181号）。将自2009年以来分类界定的产品和批准的产品，进行了公告。分类界定85个，批准4个。

2017年3月2日，国家食品药品监督管理总局行政受理服务大厅发布关于第二批药械组合产品属性界定结果的公告，共涉及10个产品的属性界定结果。其中，界定结果属于药械组合产品的8个，非药械组合产品2个。

2017年6月27日，国家食品药品监督管理总局行政受理服务大厅发布关于第三批药械组合产品属性界定结果的公告（第190号），共涵盖5家企业的9个产品。其中，以医疗器械为主的药械组合产品共2个，以药品为主的药械组合产品共7个。

2018年1月2日，国家食品药品监督管理总局发布《关于第四批药械组合产品属性界定结果的公告（第203号）》旨在引导申请人合理申报，现将第四批药械组合产品属性界定结果予以公告，10个产品。

2018年3月28日，国家食品药品监督管理总局发布《关于第五批药械组合产品属性界定结果的公告》，公布了8项产品的界定结果。

三、如何进行注册和申报，准备资料

3.1药械组合产品的产品属性界定程序和申报流程

3.1.1 药械组合产品的产品属性界定程序

国家食品药品监督管理总局受理中心收到申请人关于药械组合产品界定的申请后，发函和 产品属性界定申请资料至药品化妆品注册管理司、 医疗器械注册管理司、药品审评中心、医疗器械 技术审评中心征求对该产品的属性界定意见。当各部门对产品的属性界定意见不一致时，由国家食品药品监督管理总局受理中心召集药品化妆品注册管理司、医疗器械注册管理司、药品审评中心、医疗器械技术审评中心召开药械组合产品属性界定会。界定该产品是否属于药械组合产品，若属于药械组合产品则进一步界定是属于药品作用为主还是医疗器械作用为主的药械组合产品。 最终的产品属性界定结果，由国家食品药品监督 管理总局受理中心以书面通知形式告知申请人。

3.1.2 药械组合产品的申报流程

申请人根据产品属性审定意见，向国家食品 药品监督管理总局申报药品或医疗器械注册申请， 并在申请表中注明”药械组合产品“。对于以药品 作用为主的药械组合产品，后续按药品进行申报 受理，最终取得药品注册证；对于以医疗器械作 用为主的药械组合产品（又称”含药医疗器械“）， 后续按医疗器械进行申报受理，最终取得医疗器 械注册证。

国家食品药品监督管理总局药品审评中心与 医疗器械技术审评中心建立协调机制。按照药品申报注册的药械组合产品由药品审评中心牵头进行审评，需要联合审评的，注册申报资料中医疗 器械部分转交医疗器械技术审评中心同步进行审 评；按照医疗器械注册申报的药械组合产品由医 疗器械技术审评中心牵头进行审评。需要联合审评的，注册申报资料中药品部分转交药品审评中 心同步进行审评。双方分别完成审评工作，并出 具审评结论，由牵头单位进行汇总并做出总体评 价，出具审评结论后转入国家食品药品监督管理总局相应业务司进行行政审批。

首次进口的药械组合产品，未获出口国（地 区）批准上市的，以及药械组合产品中所含药品 未获我国注册或未获生产国（地区）批准上市的，均不予受理。

3.1.3业申请药械组合产品属性界定时提交的资料

组合产品属性界定时， 提交以下资料（包括但不限于）：

（1）产品描述：应当包括产品名称、组成及各组件（分）的用途、产品示意图等。

（2）拟采用的使用说明书及标签：至少包括产品的使用方法和条件、包装方式、预期用途或 适用范围、注意事项、禁忌症、（累积）使用时限 等信息。

（3）产品技术报告：包括产品立题依据、研发资料和相关研究或测试结果等。

（4）药械组合产品中药品的名称、供应商、上市证明、剂量、给药途径及与器械的组合方式等。

（5）产品的作用机制、主要作用方式及依据；详细论证以器械为主还是以药品为主，并提供详 细支持和验证性资料。

（6）境外产品应当提交该产品在出口国（地区）和已上市国（地区）的监管类型和类别。

（7）样品。

（8）其他相关资料。

3.1.4药械组合产品中器械部分的申报资料基本要求

药械组合产品中器械部分除应符合《医疗器械监督管理条例》（国务院令第 650 号）、《医疗器械注册管理办法》（总局令第 4 号）等相关规定外，还应提交以下资料（包括但不限于）：

3.1.4.1产品技术要求

产品技术要求主要包括医疗器械成品的性能指标和检验方法。其中性能指标是指可进行客观 判定的成品的功能性、安全性指标以及质量控制相关的其他指标，药械组合产品中器械还应考虑其配合药品部分使用时所需具备的特殊性能要求。

3.1.4.2产品技术资料

在药械组合产品的技术资料部分，建议提交以下资料（包括但不限于）：

（1）药械组合产品中器械部分的描述，建议明确以下信息：包括器械名称、性能结构组成、示意图、预期功能、与药物的组合方式等。

（2）与药物组合后，对器械部分的预期用途、安全有效性、稳定性等的影响或改变；该类产品含药及不含药的疗效对比报告。

（3）生产工艺：生产者应根据药物及器械的理化特性和药物与器械的相互作用，制定合理的生产工艺、有效的质量控制措施及控制指标。

（4）原材料及终产品的质控要求。

（5）其他相关资料。

3.1.4.3药品部分与器械部分的相互作用

建议申请人针对药械组合产品中药品部分与器械部分之间的潜在相互作用，考虑以下问题并提交相关技术资料：

（包括但不限于）

（1）药品部分与器械部分组合方式的合理性。

（2）药品部分与器械部分形成药械组合产品时，与其单独批准时的适应证、适用人群等相比是否发生改变。对于药品部分，还应当考虑其配方、灭菌、病毒灭活、输送方法、给药途径、释放量和释放型式、药效、活性、体内过程及代谢产物等是否发生变化及带来的影响；对于器械部分，还应当考虑其配合药品部分使用时所需具备的特殊性能要求。

（3）药品含量确定的依据，与单独使用时相比其给药剂量、安全阈值、局部和系统毒性等是否发生变化；器械对药品的粘附/ 吸收是否会影 响实际给药剂量。

（4）当用器械作为载体负载、储存、输送药品时，或药品作为器械涂层或加入到器械的原材料中时，药品部分的稳定性、活性等是否发生变化；终产品的贮存、运输等方面是否有特殊要求。

（5）器械原材料的可沥滤物/ 浸提物、器械 的无活性降解物或生产过程残留物是否影响药品 部分，最终是否影响终产品的安全性；在药械组合产品使用过程中，器械的作用（特别是与有能量激发的器械一起使用时）是否会改变药品部分的性能特征。

（6）药品部分对器械部分可能产生的影响。

来源：器械CRA之家