黑色素瘤治疗的过去、现在与未来

恶性黑色素瘤是临床较为常见的皮肤黏膜肿瘤，也是全球发病率增长最快的恶性肿瘤之一。过去近十年是黑色素瘤领域亮点频出的十年。

靶向药物的开发给恶性肿瘤治疗带来了一线曙光。2001年伊马替尼作为首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂开创了肿瘤靶向治疗的先例，该药物靶向慢性髓性白血病发生过程中发挥主要作用的ABL激酶。黑色素瘤存在复杂的基因类型，研究发现特定的类型与特定的基因变异有关，这为黑色素瘤的靶向治疗药物提供了开发方向和靶点。BRAF突变的发现为黑色素瘤带来了革命性的变化。

在黑色素瘤药物治疗史上，2011年也许具有里程碑意义，在此之前，细胞毒化疗药物是黑色素瘤治疗的中流砥柱，达卡巴嗪作为标准的一线治疗长达30余年，但疗效并不理想，反应率低（10%），生存预后差，且毒副反应大。

在2011年，两个重要的药物获得批准——百时美施贵宝公司（BMS）开发的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）单克隆抗体伊匹单抗（Yervoy，ipilimumab）和罗氏/基因泰克公司开发的小分子BRAF抑制剂Zelboraf（vemurafenib）。这两个药的成功无疑得益于对黑色素瘤的分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间关系进行不断深入研究的结果。

2011年之后，黑色素瘤领域的新药研发突飞猛进，陆续有4个新药获得了批准。因此，从2011到2014年3年时间内，已经有6个新药批准用于黑色素瘤（见上页表），给黑色素瘤的临床治疗带来了巨大变化，并引发了该领域内更高的研发热潮，有多个药物正在Ⅲ期研究阶段。

寻找肿瘤关键的驱动因子或预后因子，筛选获益优势人群，加速药物临床研发周期，针对特定的分子分型选择合适治疗药物实施个体化治疗，是当前肿瘤药物研发和治疗的趋势。显然，如同非小细胞肺癌一样，黑色素瘤已经走在个体化治疗的路上。

不同作用机制的药物联合应用，预期可能获得更好疗效，也是目前研究方向。选择性BRAF抑制剂针对于信号通路上游的突变癌基因，而MEK抑制剂作用更偏向下游，两药合用可阻止不必要的通路活化，还可避免毒性作用或耐药的产生。美国食品与药物管理局（FDA）也于今年1月10日在批准两个单药的基础上进一步批准了Tafinlar（dabrafenib） 和Mekinist（trametinib）联合用药的适应证。

免疫疗法在黑色素瘤治疗中一直扮演重要角色，长效干扰素已经应用多年 。CTLA4单克隆抗体和程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂的成功上市为免疫治疗开启了新的篇章。免疫治疗反应率虽然不高（11%），但效应持久。BRAF抑制剂则在BRAF V600E突变阳性的患者中获得了高达57%的反应率。两药联合可能带来协同作用，已经在研究阶段。

黑色素瘤在美国高发，临床需求迫切，因此，在上述新药批准中，FDA均采用了加快的审批途径，包括加速审批、突破性治疗审批、孤儿药审评、优先审批等，如最近批准的Keytruda（pembrolizumab），几乎享有了所有的加快政策，在递交后不到6个月的时间里就获得了批准。

虽然黑色素瘤发病率在中国较西方国家低，但近年来成倍增长，业已成为严重危及我国人民健康的疾病之一。中国黑色素瘤患者特征与西方人群不同，对其流行病学研究有利于我们理解治疗差异的原因和更好地选择有效治疗药物。目前国外上市的多个新药均尚未在我国上市，这些药物在中国正在临床试验中或正在申报过程中，确实需要尽快引入中国，为中国患者提供新的治疗机会。

文∕国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心陈晓媛博士

来源：中国医学论坛报今日肿瘤微信