治疗阿尔茨海默病新药如何再获突破？

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，下称AD）是痴呆症（Dementia）最常见的形式，占到痴呆症发病总数的60%以上。据国际阿尔茨海默病协会统计，截止至2018年，全球AD患者总数已经超过5000万，预计到2050年，这个数字将超过1.5亿。目前，全球每年在AD上的医疗支出超过1万亿美元，到2030年将翻倍到2万亿美元。

尽管患者数量庞大，但目前还没有药物被证明能够治愈AD。一些常见药，如乙酰胆碱酯酶抑制剂可以部分缓解其症状，却不能有效延缓或阻止病程的发展。而近年来许多基于AD病理开发的β-淀粉样蛋白（Aβ）抗体和tau蛋白抗体的疗效也不甚理想。

在这种情形下，脑源性神经营养因子（BDNF）的受体——酪氨酸受体激酶B（TrkB）开始进入研发人员的视线，成为一条探索攻克AD的新路径。2017年，上海博芮健制药有限公司成功筛选出靶向作用于TrkB受体的候选药物BrAD-R13。机理研究证实，BrAD-R13可以激活脑内TrkB及其下游信号通路，提升脑组织的学习与记忆能力，有望成为延缓AD发病进程的新型药物。

面对全球患者的期待，唯有早日将新药推向临床，才能更快地让患者受益。对此，药明康德独有的新药研发及全球申报一体化（WuXi AppTec IND，下称WIND）服务平台为博芮健提供了一整套IND开发及申报服务，助力其在20个月内完成了从药物合成、制剂开发到临床申报的各项工作。这也是FDA申报制度改革后，药明康德首次通过eCTD的方式为合作伙伴进行IND申报，并获得了FDA的默示许可。

顺应FDA申报新规 升级IND申报能力

什么是eCTD？eCTD（Electronic Common Technical Document）是当前FDA强制要求的药物申报形式。它继承了传统CTD申报形式中对于IND文件目录结构和文档格式的要求。但与传统CTD相比，eCTD实现了文件编辑和传输的电子化，通过生成专门的配置文件，方便监管机构更快速地检查IND资料的完整性，并对相应的内容进行精准定位。

事实上，eCTD成为FDA强制要求的时间并不长。IND类的eCTD申报从2018年5月5日之后才开始强制实施。许多企业，特别是初创型公司对其缺乏了解，需要委托专业的申报机构进行文件的整合和提交。而此次药明康德通过WIND平台帮助博芮健以eCTD形式完成IND申报，则实现了从试验到申报的闭环，有效地为合作伙伴节约了沟通和时间成本。

“FDA新规出台后，药明康德快速构建了eCTD技术服务能力。此次项目中，与FDA的沟通交流会和全套申报资料撰写均由药明康德测试事业部完成。通过滚动推进的资料撰写策略，团队在较短的时间内便完成了最后全部申报资料的定稿、eCTD转换以及递交。”药明康德副总裁、一体化项目服务部负责人、首席毒理学家金毅博士回顾道。

值得注意的是，在此次博芮健BrAD-R13的IND申请中，药明康德测试事业部下属的毒理部以SEND（Standard of Exchange for Non-clinical Data）格式提交了一般毒理试验的原始数据包，支持FDA对试验原始数据进行追溯和核实。这在传统的提交方式上是无法做到的。

“目前，能够制作SEND数据包提交毒理数据的企业并不多，主要是因为其要求企业具备储存并处理大容量文件和数据的能力，对软件系统的安装调试和相关人员的培训都有着较高要求。FDA从2017年12月17日起开始逐步要求毒理试验的原始数据必须按照SEND格式来提交，在药明康德的一体化平台的基础上，WIND平台的这一能力将更好地赋能客户的IND申报。”金毅博士表示。

赋能客户中美双报 加速新药上市进程

通过此次助力合作伙伴成功以eCTD形式通过FDA的IND申报，药明康德WIND平台在未来也将有能力帮助更多创新药完成中美双报，从而加速其进入临床的进程，让全球病患受益。

近年来，越来越多的中国创新企业选择在中美两地开展多中心临床试验，中美双报的创新药数量不断增长。据不完全统计，中国生物医药企业在2018年成功完成中美双报的IND数量达到33个，是2014年的8倍之多。

这一快速增长的趋势与中国近年来出台的一系列药品监管制度改革密不可分。2016年，NMPA在其“优先审评审批”的意见中提出，“申请人在美国、欧盟同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请”将获得优先审评的资格。这也就意味着，中美双报的IND申请将更快得到审批。

同时，随着中国加入ICH以及“默许制”的落实，中国与全球在IND审批的制度与标准上也在迅速接轨。这种协同性的提升对于加速中美双报创新药的IND审批也至关重要。

此外，2017年颁布的一项深化审评审批制度改革的意见中还指出，中国也将制定注册申请电子提交技术要求，完善eCTD系统。由此看来，药明康德WIND平台所具备的eCTD申报能力在今后将还有更多用武之地。

技术难点“一网打尽” 全面提升IND效率

申报只是IND的最后一公里，在创新药IND申报之前，还需要跨越多个难关。以此次博芮健BrAD-R13的IND申报为例，该分子有着全新的结构和较为复杂的体内代谢过程，需要经过一系列体内转化才能释放出活性成分，发挥药效。这给相关的药代动力学、毒理学和药效学评价带来了挑战。

对此，药明康德WIND平台为博芮健制订了从制剂开发到申报上市的一整套IND方案，所有试验均在药明康德完成。在非临床评价方面，WIND平台借助公司测试事业部下属的药性评价部和毒理部多年的技术积累，设计了一系列精密的试验方案，让合作伙伴以较少的试验数量获得全面的评价结果，在满足技术和法规要求的同时减少了支出。

而在CMC研究方面，WIND平台嫁接合全药业的制剂研发和API合成能力，开发出高质量的制剂处方，并设计了重现性极佳的API工艺路线。结果显示，用于毒理试验的API与拟用于临床试验的制剂，其杂质水平大体相当，这一结果获得了FDA的高度认可。此外，临床前的动物试验涉及多个部门，执行过程中多有技术难点，WIND团队凭借新药研发的丰富经验，为BrAD-R13进入临床争取了宝贵的时间。

目前，药明康德WIND平台已经成为一个将API合成、制剂开发、药效、药代、安全性评价以及申报资料撰写和递交整合在一起的新药研发及全球申报一体化赋能平台。除了整体委托IND项目，WIND平台的服务模式也具有高度的灵活性，合作伙伴可以根据自身需求，选择其需要的IND服务（如药代、毒理）进行打包，帮助新药研发者，尤其是初创型公司，提升IND各环节中的运行与沟通效率，降低项目的总成本。

“当前医药研发生态圈迎来越来越多的新生力量，各种创新药和创新疗法层出不穷。”药明康德执行副总裁兼首席商务官杨青博士表示，“通过打造WIND平台，药明康德希望能够为创新、创业者解决新药IND申报的后顾之忧，让创新、创业者更专注于自身所擅长的领域，赋能他们即使只用一支笔、一张纸，也能实现新药研发的梦想。”

来源：药明康德