2018年全球抗肿瘤领域交易趋势

抗肿瘤领域的交易一直都异常火热，过去一年多的交易数据显示，该领域交易的火热程度丝毫没有减弱：2018年达成的交易总额比2017年高50%以上（图1）。2019年伊始，全球领先的两家肿瘤药公司-百时美施贵宝（BMS）和新基（Celgene）宣布合并，交易额更是高达740亿美金。

图1、2014-2018年围绕抗肿瘤领域的许可、合资、共同开发等交易数量及交易额。

有关数据集的详细信息，请参见 Box 1。

整体来看，2018年的交易有三大特点：

一是交易总额大幅上升，但交易数量相对稳定；

二是这些交易大都具有长期的条件性付款里程碑；

第三个特点是这些交易的实际首付款金额变化不大（图1）。

当然，凡事都有例外，2017年，默克与阿斯利康就PARP抑制剂奥拉帕尼（Lynparza）共同开发及商业化达成一笔重磅交易，前者支付后者的首付款就高达16亿美金，该交易也刷新了过去5年交易首付款的记录。

去年的一篇题为《BioPharma Dealmakers B3–B6, March 2018》的分析报告显示，围绕肿瘤免疫的许可交易在过去5年占主导地位，2018年继承了这一趋势，肿瘤免疫领域的交易总额超过10亿美元（表1）：这些交易中，只有两笔交易以已上市项目为标的（默克与卫材、BMS和Nektar，均围绕PD-1新的联合用药开展），其它高价值的交易项目大多处于药物发现及临床前等早期研究阶段。

除了肿瘤免疫处于优势地位以外，围绕肿瘤领域的合作交易还有两大趋势：

1、将创新抗肿瘤药引入东亚市场尤其是中国的交易越来越多。

2、围绕新技术平台开展的交易越来越多。

表1  2018年金额超过10亿美金的许可交易

中国增长

过去几年，在一系列政策法规改革的推动下，中国生物医药研发环境和创新药市场发生了重大的变化《Nat. Rev. Drug Discov. 17, 858–859; 2018》。中国市场的一个关键特征是缺乏最新一代抗肿瘤药物——尤其是以PD-1药物为代表的生物药。基于此，从肿瘤领域的交易角度看，针对东亚市场，越来越多的中国本土公司积极从外资企业获取创新药的开发权和销售权（图2）。尽管这些交易的数量和金额相对较小，但中国医药行业的快速发展将极大推进此类交易的增长。

图2、中国公司作为买方的抗肿瘤领域的许可交易，有关数据集的详细信息，请参见 Box 1。

这些交易中，比较著名的案例有：

2018年11月，百济神州与加拿大Zymeworks公司合作，百济神州获得 Zymeworks 处于临床阶段的双特异性抗体候选药物ZW25，以及处于临床前阶段的抗体-药物偶联物（ADC）ZW49在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和商业化的独家授权。Zymeworks将获得4000万美元的预付款和3.9亿美元的开发和商业化里程金。

2018年6月，总部位于苏州的基石药业与美国Blueprint Medicines宣布达成独家合作及授权许可协议，推进激酶抑制剂avapritinib、BLU-554及BLU-667在大中华地区的开发与商业化。Blueprint Medicines将收到4000万美元的预付款和3.46亿美元的里程金。同月，基石药业与Agios公司签署独家许可协议，获得ivosidenib在中国大陆、香港、澳门和台湾的开发和商业化权力（ivosidenib为治疗急性髓细胞白血病和胆管癌的药物，目前已在美国已上市，商品名为Tibsovo）。作为协议的一部分，Agios将获得1200万美元的预付款和4.12亿美元的里程金。

再鼎医药因最近几年与美国公司签署的多项协议而格外引人瞩目。2018年11月，该公司与Macro Genics就三款在研产品达成战略合作协议（包括以HER2为靶点的单克隆抗体margetuximab，以及阻断PD-1和LAG-3的双特异性分子），获得了上述产品在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发及商业化独家授权。

中国公司与西方公司的合作一方面加速了海外创新药物进入中国。另一方面，也加速了中国原创新药的开发速度。比如，2018年底，信达生物与礼来公司合作开发的PD-1药物达伯舒（信迪利单抗注射液）获NMPA批准用于霍奇金淋巴瘤的治疗，成为中国市场上第二个国产PD-1药物。

除中国以外，东亚其他国家的制药公司也是交易游戏的参与者。2018年11月，韩国LG化学与美国公司Cue Biopharma签署了一项协议，获得后者的核心产品CUE-101以及“T细胞靶向肿瘤免疫疗法”在亚洲的开发及商业化权力。根据协议，Cue Biopharma将获得4亿美元的研发里程碑金，除此之外，这笔交易还包括一笔未披露的预付款和500万美元的股权投资。

与此同时，亚太地区的投资资本也在逐渐成熟。作为中国科技公司顶级投资者的高瓴资本（Hillhouse Capital），在2018年9月完成了一笔价值106亿美元的投资，投资标的涉及医疗保健、消费、技术和服务行业，该投资金额刷新了该地区私募股权融资的记录。

新技术平台开展的交易越来越多

去年的交易趋势显示，除了中国的增长格外抢眼之外，围绕新技术平台开展的交易也越来越多，尤其是T细胞疗法、双特异性或多价抗体。表1显示，尽管大型制药公司通常是新技术的买家。但小型创新性公司也是不容忽视的力量，这其中最值得关注的就是Allogene的交易。2017年Gilead收购Kite后，Kite制药的前高管Arie Belldegrun和David Chang创建了Allogene，该公司主要专注于打造“同种异体”的新一代的CAR-T疗法。2018年4月，Allogene通过A轮融资中获得了3亿美元的巨额资金（辉瑞持有该公司25%的股权）。同月，Allogene与Cellectis等多家知名生物医药公司达成合作，目标就是联合多方力量共同打造“通用型”CAR-T疗法。

从技术驱动的维度来看，近几年来许可交易所涉及的技术表明：临床价值、注册监管以及商业上的成功高度协同。数据显示，2018年交易的主要驱动因素有细胞疗法、寡核苷酸、作为免疫刺激剂的其他抗原等。相反，尽管围绕抗体的交易数量占所有交易的三分之一，但其交易额的贡献明显下降（图3）。

图3、肿瘤领域许可交易的技术类别；a，交易数量；b，交易金额。

有关数据集的详细信息，请参见 Box 1，Oligonucleotides

新的替代技术也是2018年大型并购交易的关键驱动因素（表2）。其中，针对溶瘤病毒平台的三项收购，从侧面体现了制药公司探索新的治疗方式以期达到精确治疗的迫切需求。

2018年金额最高的几个交易主要集中在CAR-T细胞治疗领域：Juno作为该领域的领头羊，前几年进行了一系列的并购，巩固了其在CAR-T细胞治疗领域的技术优势。但2018年初，Celgene以90亿美元将其纳入麾下，从交易额来看，该交易仅次于2017年Gilead 收购Kite的那笔交易（交易额119亿美元）。

在传统肿瘤领域，葛兰素史克以略高于50亿美元的价格收购了Tesaro，成了传统肿瘤领域唯一宗价值数十亿美元的并购案。Tesaro的产品组合包括最近批准的PARP抑制剂Zejula（niraparib），以及一些包括PD-1在内的，处于早期临床阶段的肿瘤免疫类药物。

2018年，礼来公司斥资16亿美元收购了ARMO BioScience，将后者处于胰腺癌III期临床的聚乙二醇白介素-10候选物纳入麾下。2019年年初，该公司又发动了金额更大的一笔收购，以80亿美元的价格收购了Loxo肿瘤公司（该公司专注于开发基于特定遗传缺陷的肿瘤治疗药物）。

2017年5月，默克的PD-1药物Keytruda仅基于基因生物标记的存在而获FDA补充批准（高度微卫星不稳定性肿瘤），该事件在人类的监管史上画上了浓墨重彩的一笔。

2018年11月，基于一项“tumor-agnostic”的开发计划，Loxo的Vitrakvi（larotrectinib）成功获批用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤，成为FDA批准第一个不分癌种，只看突变的广谱抗癌靶向药。而在这之前的2017年11月，拜耳就与该公司达成一项许可协议，仅首付款就高达4亿美金。

表2  2018年金额超过10亿美金的并购交易

展望2019

2019年初，全球排名第12位的BMS宣布收购排名第21位Celgene，这笔高达740亿美元的交易将极大地扩展BMS已上市药物的治疗领域，尤其在血液肿瘤和炎症领域。除此之外，该并购将为BMS提供一大批处于晚期临床的管线药物：luspatercept（用于骨髓增生异常综合征）、ozanimod （用于炎症性疾病）、bb2121（用于多发性骨髓瘤）和Lisocel（用于淋巴瘤）。

Celgene的估值比交易宣布前一天的股价高出54%。如果Celgene的ozanimod、Lisocel和bb2121获得FDA批准，资本市场将一次性地为Celgene的股东带来每股9美元的回报。

类似此类规模的并购提高了行业对2019年的并购预期。

《BioPharma Dealmakers B3–B6, March 2018》显示， BMS和默克在2017年肿瘤领域交易榜单中名列前茅。但在2018年，BMS在肿瘤治疗领域只进行了一笔交易：与Nektar就经过修饰的IL-2候选药物NKT214达成36亿美元合作协议（表1）。

从交易数量上来看，默克公司继续保持了抗肿瘤领域的冠军地位。

Gilead共进行了5项肿瘤领域的交易，其中3项价值超过10亿美元，这从侧面反映了Gilead从抗病毒业务向肿瘤领域拓展的战略布局（图4）。

图4、全球排名前30*的公司在肿瘤领域的交易情况。

1、交易时间：2018年1月-2018年12月；

2、交易类型：并购、许可、合资、合作开发、资产转让；

3*：按2017年营业收入排名。

4、排名前30位的Valeant制药公司被排除在外，因为它没有执行任何买方交易。

有关数据集的详细信息，请参见 Box 1。

2018年大多数大型制药公司在抗肿瘤领域都很活跃：排名前30的制药公司中，有21家在抗肿瘤领域至少进行了一笔交易，这些公司的交易额约占2018年整个抗肿瘤领域交易额的25%。主要玩家的整合（如BMS和Celgene）在削减财力雄厚买家的同时，也要求其他参与者加大对投资组合深度和广度的布局，而这无疑给这些参与者带来了新的挑战和压力。

此外，被收购公司背后的领军人物会继续建立新的创新型企业，这一点也是抗肿瘤领域交易的另一个潜在趋势。

Box 1 | 数据和方法学

1、所有抗肿瘤领域交易的数据均从Cortellis中提取，交易时间2014年1月日-2018年12月31日。

2、数据分析时，选择了收购（100%或多数股权）、兼并、反向兼并、合资、单纯研究和所有“许可”子类型的交易进行分析。

3、获得初步数据后，使用“技术”分类对生成的数据集进行筛选，以排除非肿瘤领域的治疗性交易。排除的“技术”项有：分析、生物信息学、生物标记物、诊断方法、药物配方、药物筛选、仿制药、基因组技术、成像、仪器、实验室试剂、制造、医疗和其他设备、放射性标记、服务协议和软件。

4、所有“待定”和“终止”的交易也被排除在外。最后数据集包括以下内容：

合并和收购（99）。

许可和合资企业（1602）。

5、在这1701笔交易中，只有471笔交易有财务细节。

6、矩阵图(图4)包括资产购买、股权购买和分拆的其他交易类型。

总之，由于下一代抗肿瘤技术临床验证的驱动，2018年又是一个在抗肿瘤领域交易强劲的一年：交易总额显著上升，且大多高额交易标的项目尚处于早期开发阶段，这一点从侧面体现了以抗肿瘤药为核心的生物制药公司对新技术的强烈渴望。

“肿瘤免疫”依旧是抗肿瘤领域交易的关键词。预计2019年，肿瘤领域的并购活动将继续增加。中国对创新抗肿瘤创新药的强烈需求，业将进一步推进该地区抗肿瘤领域交易的增长。

来源：科睿唯安生命科学与制药   作者：Jamie Munro & Helen Dowden， 科睿唯安生命科学咨询服务团队 中文翻译：马乐伟