PNAS：用抗体武装表面，让细胞从此“百毒不侵”

最近，Scripps研究所的科学家找到了一种方法，将人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体锚定在免疫细胞表面，从而创造出对HIV具有抗性的细胞群体。在实验室培养条件下，这些抗性细胞可以快速替代病毒感染细胞，从而有望治愈艾滋病等病毒性疾病。该成果发表在近期的《美国科学院院刊》（PNAS）上。

“这种保护作用将是长期的，”文章第一作者谢佳博士说道。目前，研究团队正与希望之城（City of Hope）医学中心合作，试图对上述抗性细胞进行临床测试。

▲文章第一作者谢佳博士（图片来源：Scripps官网）

“希望之城目前正在开展基于血液干细胞移植的艾滋病基因治疗临床试验，这些经验有助于将上述最新发现推进到临床应用，”希望之城基因治疗中心主任John A. Zaia博士说道：“最终的目标是在艾滋病患者体内控制住HIV，而不需要其他的治疗。”

“我们很荣幸能够与希望之城的医生和科学家合作，”文章通讯作者Richard Lerner教授表示：“他们在对艾滋病患者移植手术方面的经验，有望能够使这种新型疗法在人体中得到应用。”

▲文章通讯作者Richard Lerner教授（图片来源：Scripps官网）

这一新型疗法比通常在血液中以相对低的浓度游离存在的抗体药物分子有着显著的优点，因为其将抗体锚定于细胞表面，阻止HIV接触到关键的表面受体而入侵细胞并进一步传播。

谢佳博士称之为“邻近效应”（neighbor effect）。只要在靶标旁边，哪怕只有一个抗体分子，也会比在全身血液中流动的许多抗体更有效。“你都不需要在一个细胞上有这那么多的抗体分子，就能够有效，”他说道。

在测试针对HIV的效用之前，科学家们首先以鼻病毒（感冒的常见病因之一）作为实验对象。他们采用慢病毒载体，将一个外源基因导入体外培养的人类细胞中。该基因表达可与介导鼻病毒入侵细胞的ICAM-1受体结合的抗体。由于该抗体完全占据了ICAM-1受体上的结合位点，使得鼻病毒无法侵入细胞而传播感染。

▲表达ICAM-1受体抗体而不受鼻病毒侵染的细胞（图片来源：《PNAS》）

“这实际上是一种细胞疫苗，”Richard Lerner教授评价道。

当然，慢病毒载体不能将ICAM-1抗体基因导入所有的培养细胞中，因此转染后的结果其实是可表达ICAM-1抗体和不能表达ICAM-1抗体的细胞的混合物。之后，研究人员向这一混合细胞群体加入了鼻病毒，并观察接下来的变化。

结果是这样的。在只有未经慢病毒载体基因转染处理细胞的培养皿中，绝大多数细胞会在两天内死亡，且细胞数量从此便不能恢复。在有被转染细胞的混合群体中，也会在刚接触鼻病毒后出现细胞死亡，但是总体的细胞数量会在之后迅速反弹，并125小时后恢复到未加入鼻病毒的对照组培养皿中相同的细胞总数水平。

实际上，研究人员迫使细胞在培养皿进行了“适者生存”式的竞争。没有表达抗体保护的细胞会最终死亡，而受抗体保护的细胞则得以继续存活和增殖，并将保护性的抗体基因传给下一代的细胞。

这一成功促使研究者采用同样的手段测试了对HIV的效果。HIV在人体内感染的对象为CD4阳性T细胞，由后者表面的CD4受体介导HIV的感染。因此，他们向CD4阳性T细胞内导入能结合CD4的抗体。

▲HIV入侵CD4阳性T细胞的过程（图片来源：《Nature Reviews Microbiology》）

这一策略再次奏效了。在向细胞群体引入HIV后，研究人员最终获得了对HIV有抗性的细胞，后者表达的抗体能识别CD4上的HIV结合位点，从而阻止HIV的入侵。实验显示，这种用抗体标记细胞的方法，比直接施用游离的抗体分子在防止病毒感染上要更有效。

希尔顿市价值分析总监Joseph Alvarnas博士解释了TSRI技术如何帮助患者，尽管用抗逆转录病毒药物治疗仍然患有更高的疾病率，如癌症。他说：“艾滋病可被治疗，但无法治愈，仍然是一种带来大量痛苦的疾病，”希望之城的Joseph Alvarnas博士评价道：“这就是为什么这一新技术是如此的重要。”

谢佳博士表示，下一步的研究计划就是，采用类似的抗体技术来保护细胞表面的其他受体。

参考资料

[1] Immunochemical engineering of cell surfaces to generate virus resistance

[2] New approach makes cells resistant to HIV

来源：学术经纬