1篇Science、1篇Nature！美国科学院院士Rafi Ahmed发表2篇免疫疗法突破成果

在人体免疫系统中，T细胞是保卫健康的重要“士兵”。当T细胞识别出癌细胞，它们就会发起攻击。然而，一些癌细胞会给自己带上“面具”，躲过T细胞的“扫描系统”。PD-L1蛋白就是癌细胞的重要“面具”之一。同时，它还在T细胞上找到了一位“盟友”——PD-1蛋白。两者一旦结合，T细胞就无法识别并攻击癌细胞。

基于这一发现，科学家们想到，如果破坏PD-1/PD-L1之间的互相作用，是不是就能让T细胞重新发挥抗癌作用。PD-1/PD-L1抗体的成功证明了这一猜想。但遗憾的是，这类抗体并不能“唤醒”所有患者的T细胞。研究人员也一直在寻找背后的原因以及克服的方法。

一篇Science：找到癌症免疫疗法“燃料”

近日，来自埃默里大学的一个科学家小组在Science杂志上发表了一篇题为“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”的重要成果。研究发现，即便PD-1这个刹车被“破坏了”，肿瘤特异性T细胞依然需要其它“燃料”来扩大它们的队伍，修复有效的免疫反应。这一“燃料”来自对一个称为CD28分子的共刺激。

该研究通讯作者、埃默里疫苗中心主任Rafi Ahmed教授说：“这一研究表明，T细胞上CD28的存在可能会是预测靶向PD-1的药物是否将有效的临床生物标志物。此外，对CD28的需求表明，一些患者可能缺失了这种共刺激，这将帮助指导联合疗法的设计。”

“目前，很多研究在评估耗竭CD8 T细胞上抑制性受体的表达，但同样也参与T细胞功能调节的激活性受体（包括CD28、OX40、CD137等）并没有成为焦点。在这项研究中，我们证实了，除了PD-1阻断，这些T细胞增殖和分化为‘癌细胞杀手’也需要来自CD28的共刺激信号。我们相信，这种杀伤性细胞数量的增加对成功的免疫疗法非常重要。”

具体来说，在这篇Science论文中，研究小组通过小鼠实验发现，用抗体阻断CD28与其“搭档”的相互作用或者敲除CD28基因会阻止抗PD-1药物引发的T细胞增殖。为了评估这一发现对癌症免疫疗法的重要性，研究者们与Winship癌症研究所的医生合作，分析了经PD-1阻断药物治疗的肺癌患者的样本。他们监测了患者血液中的T细胞响应，结果发现，PD-1阻断药物治疗后，大部分增殖的CD8 T细胞表达了CD28。

该研究的第一作者Alice Kamphorst博士表示，我们观察到，在肺癌患者的肿瘤中，许多浸润PD-1+ CD8 T细胞没有表达CD28。根据小鼠实验的数据，当PD-1通路被阻断时，这些CD28阴性细胞可能并未增殖。同时，这一研究也表明，我们需要重视提供CD28“伙伴分子”B7的抗原呈递细胞的重要性。

研究小组目前正在调查，是否肿瘤特异性T细胞上CD28的水平能够预测肺癌患者响应PD-1药物的能力或者他们的生存情况。Kamphorst称，除了评估CD28能否作为免疫检查点疗法的生物标志物，这项研究也可能为免疫联合治疗铺平道路。

另一篇Nature：靶向PD-1，“复活”哪种T细胞？

小编注意到，除了研究如何提高‘杀手T细胞’的数量，Rafi Ahmed教授的研究小组也在调查使用抗PD-1药物后究竟“复活”的是哪些具体类型的T细胞。2016年8月，其研究小组曾在Nature杂志上发表过一项相关的重要成果（论文题目：Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy）。

研究鉴定出了PD-1阻断药物治疗后“重新苏醒”的T细胞子集之间分子特征差异。研究发现，耗竭抗病毒T细胞可以被分为两组。一组在病毒感染的小鼠接受PD-1阻断抗体治疗后，能够爆发式地增殖；另一组则缺乏这种增殖的能力。

事实上，“增殖组”的T细胞在使用PD-1抗体治疗前，就在以缓慢的速度分裂。这类细胞只存在于淋巴器官（淋巴结和脾脏）的T细胞区域，并没有在全身循环。阻断PD-1后，“增殖组”细胞继续分裂，并分化为效应器样（effector-like）细胞，迁移到受感染组织。研究人员还发现，一种叫做TCF1的基因对PD-1响应T细胞（PD-1-responsive T cells）的产生和维护非常重要。PD-1响应T细胞具有与记忆T细胞或干细胞样（stem-like）细胞相似的分子特征。而不响应PD-1的T细胞更多的是终末分化（terminally differentiated）。

在当时的报道中，Ahmed教授说：“如果我们能够更多的了解PD-1抑制被解除后扩增T细胞上的标志物，这将有利于联合疗法的合理设计。”现在看来，CD28可能是一个不错的选择。Ahmed教授研究组正从多个方向努力，以期癌症免疫疗法能够对更多的患者有效。希望这些系统的工作能够帮助解决这类疗法目前正面临的多种耐药性问题。

参考资料

Cancer immunotherapy: Revived T cells still need fuel

来源：生物探索（微信号 biodiscover）