一针管半年的超长效降压药要来了

近日，发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项研究显示，一种新型的小干扰RNA药物Zilebesiran在一期临床试验中显示出长达至少半年的降压作用，且安全性良好，而现有的降压药普遍需要至少每天服用一次，因此Zilebesiran的试验结果一经发表就引起了广泛关注。

研究论文（图片来源：NEJM官网）

降压效果，一针持续半年

数据显示，全球高血压患者已达到12.8亿，高血压与每年超过850万人的死亡直接相关，是中风、缺血性心脏病、其他血管疾病和肾脏疾病的主要危险因素。肾素-血管紧张素-醛固酮系统是高血压发生发展的关键途径之一，而血管紧张素是大部分高血压发病的原因。目前治疗高血压的常用药物包括括抑制血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），钙通道阻滞剂和利尿剂等，但大部分药物服用频次较高、患者依从性较差，且存在或多或少的副作用。

Zilebesiran是RNAi巨头Alnylam研发的靶向肝脏表达血管紧张素原（AGT，所有血管紧张素的唯一前体）以治疗高血压的RNAi药物，由一个小干扰RNA与N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配体共价链接组成，可特异性减少肝血管紧张素原mRNA水平，从而减少血管紧张素原水平。据悉，Zilebesiran采用了Alnylam的增强型稳定化学+ (ESC+) GalNAc偶联技术，GalNAc 能与肝细胞表面特异表达的蛋白受体结合，从而实现精准的肝细胞递送；而增加的化学修饰能够使Zilebesiran在肝细胞内长时间稳定存在。

此次发表在NEJM的试验共纳入了107例轻度至中度高血压患者。在研究的Part A部分，患者以2:1的比例被随机分配接受单次Zilebesiran(10、25、50、100、200、400或800 mg)或安慰剂注射，并随访24周。Part B部分评估了在低盐或高盐饮食条件下，800mg剂量的Zilebesiran对血压的影响。Part E部分评估了800mg Zilebesiran与厄贝沙坦(一种血管紧张素II受体阻断剂)合用时的效果。终点包括安全性、药代动力学和药效学特征，以及通过24小时动态血压监测测量的收缩压和舒张压相对于基线的变化。

Part A的结果显示，Zilebesiran与血清AGT的降低呈剂量依赖性。使用剂量为100mg以上的患者从第3周开始，血清AGT水平降低了90%以上，维持时间超过12周。使用剂量200mg以上患者出现了收缩压的显著降低，患者第8周时收缩压下降达10mmHg以上、舒张压降幅达到5mmHg，而且这种降压效果在整个昼夜周期内保持一致，并可持续 6 个月。在800 mg剂量下，Zilebesiran治疗在第6个月使得收缩压和舒张压分别平均降低22.5±5.1 mm Hg和10.8±2.7 mm Hg。

Part B和Part E的结果显示，高盐饮食摄入会削弱Zilebesiran的治疗效果，而联合厄贝沙坦用药可以增强Zilebesiran治疗后的血压变化。

 partA、B、E的试验结果（图片来源：NEJM官网）

 partA研究中血压变化情况（图片来源：NEJM官网）

安全性方面，58例(72%)接受Zilebesiran治疗的患者和28例(88%)接受安慰剂治疗的患者报告了不良事件。最常见的治疗相关不良事件是轻微、短暂的注射部位反应。没有观察到低血压、高钾血症或需要干预的肾功能恶化事件。

除了一期临床，Alnylam目前正在KARDIA II期临床项目中评估Zilebesiran的安全性和有效性，包括作为单药治疗(KARDIA-1)，以及与标准治疗降压药物联合用药(KARDIA-2)，公司预期在2023年中期和年底报告这些试验的结果。

罗氏28亿美元引进

就在今日（7月24日），罗氏宣布与Alnylam达成合作协议，共同开发AGT siRNA疗法Zilebesiran。

合作协议（图片来源：Alnylam官网）

根据协议条款，Alnylam 将获得3.1亿美元的预付现金，并有资格获得额外的大量近期付款，包括未来几年的开发里程碑付款以及监管和销售里程碑付款，潜在交易价值高达28亿美元。Alnylam将和罗氏在美国共同商业化Zilebesiran，并平分利润；而罗氏则获得了 在Zilebesiran 在美国以外地区的独家商业化权，以换取 Zilebesiran 在美国以外地区净销售额的低两位数特许权使用费。

此外，Alnylam将在罗氏的参与下领导首个适应症的联合临床开发计划，其中包括在提交 Zilebesiran 申请监管批准之前进行一项心血管结果试验，所有开发成本由 Alnylam 公司和罗氏公司各承担 40% 和 60%。

同公司同种类药，去年营收超1亿美元

值得一提的是，与Zilebesiran同为Alnylam原研且同为siRNA疗法、同样用于心血管治疗的另一款药——长效降脂药Leqvio，同样也是半年只需一针。

Leqvio最先于2020年12月在欧洲获批上市，2021年12月该药在美国获批，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。今年7月，FDA批准了Leqvio的标签更新，该药可扩大适应症，作为饮食和他汀类药物治疗的辅助疗法，用于降低心脏病风险升高的原发性高血脂症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL- C）。此外，适用人群也包括有高血压 、糖尿病等合并症但尚未发生过心血管事件的患者。

营收方面，诺华财报显示Leqvio 在2021年的全年销售收入为1200万美元，2022年迅速增长至1.12亿美元，未来市场增长潜力巨大。