抗生素使用：如何在“开源”与“节流”之间平衡有效性

抗生素的有效性是一种天然社会资源，由于抗生素的广泛使用，这种有效性正在消失。这和其它类别的“资产”一样，想要可持续地持有它，既需要“开源”，又需要“节流”。“节流”措施意味着合理使用现有的抗生素，可以通过疫苗接种、控制感染、正确诊断、公众教育、临床医生减少开抗生素处方，以及对新的抗生素药物使用加以限制等方法，来达到这一目的。而“开源”则需要努力提高现有药物的效果，研发新的药物来提高疗效等。本文将对在治疗感染方面的这两种方法的效益和成本进行评估。

自从抗生素在1941年进入现代医学领域，至今已经挽救了数百万的生命。尽管有些人仍然无法及时获得抗生素——事实上，每年仍然有超过一百万的儿童死于未经治疗的肺炎和败血症——抗生素的有效性在全球范围内都成下降趋势，这主要是由抗生素的过度使用及抗药性的选择压力所造成的。例如，在20世纪70年代，淋病对所有青霉素类药物都敏感，而如今，针对第三代口服头孢类药物已经出现越来越多的药物抵抗现象，而且重新对人类健康造成威胁。产生药物抗性的物质，例如广谱β内酰胺酶、NDM-1、肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯（KPC）产生的肠杆菌科等，已经使得全世界范围内的许多革兰氏阴性感染无法治愈。

抗生素的抗药性是一个事关如何管理诸如渔场、原油等开放资源的问题。而现实是，作为每一个患者、医生、制药公司、医院，甚至国家，都缺少正确合理使用抗生素的动力。要使抗生素的有效性长期存在，需要的是两个方面的努力：“节流”，也就是保护性的措施，广义上包括从技术、医疗等方面保持现有抗生素的疗效（图1）；“开源”，也就是创新式的发展，主要指的是努力研发新的抗生素。

两个角度的措施从本质上是相互关联的：这就好比人们对石油的态度，对新的石油储备的寻找，势必会减少人们节约石油资源的动力；而公众对新药研发的投入，也必将减少人们对提高现有抗生素疗效的热情。随着石油资源的消耗，寻找新的储备变得越来越昂贵，这一点也适用于抗生素领域。研发新药的成本很可能比使用现有抗生素的花费要高，这不仅仅是由于最容易发现的新药可能已经被发现，还由于各项管控成本的提高，这一点在石油开发领域主要来自环境保护成本，而在新药研发领域，则来源在抗生素的临床试验。

图1 2012年1月18日， My Agriculture联盟的活动家们在德国柏林的总理府前示威，抗议畜牧业抗生素滥用的行为。一些抗议者打扮成鸡的样子，为即将在21日进行的另一场示威造势。

“节流”

人类对抗生素的使用是造成抗生素抵抗现象的主要动因。从2000年到2011年，全球范围内供人类服用的抗生素销量上升了36%，其中，巴西、俄罗斯、印度、中国和南非就占了这一增长中的76%。更高的消耗量在两种新药中也被发现，它们分别是碳青霉烯类（45%）和多黏菌素类（13%）。新的抗生素药往往价格更高，但是使用不是那么普遍（图2）。减少需要使用抗生素的原因，以及减少不必要的抗生素使用，有助于保有现有抗生素的有效性。减少需要的最好方法是，减少感染，这可以通过以下措施达到：（i）提高公众健康与卫生条件，尤其是低收入国家；在这些国家和地区，由于不安全的用水、较差的卫生情况，及缺少合理的解决这些问题的方法，往往滋生了抗生素使用的需求；（ii）推广现有疫苗接种，并且加强对新的疫苗的开发；（iii）提高医源性感染控制能力。

图2 印度及美国零售市场上各重点抗生素2010年销售情况及各抗生素上市时间及平均价格一览表图中用各种不同颜色的圆圈代表各个抗生素，这些圆圈的大小与2010年各零售药店销售的各抗生素盒数等标准单位（standard units, SU）的数量相关。y轴表示的是变异度（Variable scaling）。没有销售额、收入额或上市时间的抗生素没有统计在内。在美国，2010年上市的aztreonam/lysine大概售出了318个SU，平均价格约为3750美元。*表示该产品上市时间可能有所出入。+表示平均价格，该价格由该抗生素销售总额除以该国所有零售商销售的SU数量而来。数据来源：IMS MIDAS。

肺炎双球菌疫苗的出现，大大降低了肺炎的发病率，从而减少了很多抗生素处方的使用，并降低了由对青霉素不敏感的菌株所导致的侵袭性疾病的发病率。在美国，自1999年到2004年，肺炎双球菌抗药性的比例降低了59%，到2004年，降低至每100,000人中就有1.7例发病。但是，全世界儿童中只有不到四分之一儿童接种肺炎双球菌疫苗，在印度和中国，该疫苗还未成为计划内免疫。此外，据报道，在欧洲的医务工作者中，只有14%到48%的人接种了季节性流感疫苗，而这正是导致不正当使用抗生素的一个常见源头，或由此导致的二次感染而致使抗生素的不正确使用。遗憾的是，针对金黄色葡萄球菌的疫苗，至今还没有制备成功，金葡菌是导致术后感染最常见的原因，而最近的相关试验结果也并不乐观。

减少抗生素的过度使用是“节流”的另一个方面。在很多中低收入国家，非处方的抗生素滥用是导致抗药性的常见原因。即使需要处方才能购买抗生素的情况下，临床医生还是可能并没有真正起到监督抗生素合理使用的作用。一种可能的解决方法是，允许购买不需处方的第一代抗生素，但是对更新的抗生素使用，进行更加严格的限制。对中低收入国家幼儿疾病的整合管理，可以对发烧感染等情况加以控制，从而减少抗生素使用的需求。通过外科手术感染预防、备皮、术前筛查等手段，可以提高医源性感染控制的能力，进而减少使用抗生素的需求，尤其在那些相对落后的国家，这些国家在医疗卫生领域的进展往往较缓慢。

在高收入国家，患者的意识往往决定了抗生素使用的情况。公众教育显得尤其重要，例如，在法国，在实行相应教育措施后的头五年，就使抗生素处方减少了5%，在比利时，由于每年媒体的宣传，使抗生素使用数量在1999-2000年至2006-2007年间减少了36%，这些都是抗生素滥用严重的国家应该学习的。

在中国，由于“以药养医”的制度，使得临床医生容易出现开“大处方”的情况，导致过度用药的发生；有研究指出，有两所医院的四分之一的收益都来自于抗生素药品。在印度，医生从药商处拿回扣，给患者开制定的药品，已经成为了惯例。在台湾及其它地区，医生给患者开抗生素类药物，还可能是受到医疗提供方和未批准提供方之间的竞争。在治疗严重急性营养不良，及沙眼等疾病时，可能需要大量抗生素的使用，如果不加以合理监管，也会带来抗生素耐药性问题。

抗生素在农业中的应用也很广泛，往往给牲畜服用低于治疗剂量的抗生素，以便促进其生长，防止生病。已经有研究证实了，农场使用抗生素的时间，与产生多种药物耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）菌群之间的关系。在欧盟国家（通过管理条例）及美国（通过独立顾问）此类农业上的抗生素使用已经被禁止。

最终，对包括醇、酚、季铵盐化合物等物质在内的杀虫剂具有抗性的基因，往往携带与抗生素耐药性基因相同的多种药物抗性质粒。杀虫剂的广泛使用，促进了抗生素抗性基因的出现，并可能促使多种药物抗性质粒的扩散。

“开源”

即使对抗生素的使用是合理的，由于药物的选择压力而引起的不可避免的药物抗性，也必然需要研究人员积极开发新的抗生素。新抗生素过窄的研发渠道折射出了在各个治疗领域，新药研发的下降趋势，这主要和研发难度自身及各种管理条例的控制有关。目前，出现了一些治疗由MRSA导致的软组织皮肤感染的新药，但最新的抗生素类药物的价格往往比一线药物高出两个数量级，这使得此类药物对大部分而言是望尘莫及的。

作为2012年食品与药品管理安全及创新法案的一个部分，抗生素激励计划（Generating Antibiotic Incentives Now, GAIN）给予新的抗生素额外五年的市场独占权。降低研发成本的同时，一定要建立在安全与有效性的基础上，才能可持续发展。在1980年到2009年之间，获批的61种新的抗生素中，有26个（43%）被召回，而其它类别药物的召回率只有13%。

事实上，制药公司也缺少通过减少抗生素销量，来遏制抗生素耐药性问题的动力。即使这些制药企业有这样的动力，那也是建立在去兜售由于耐药性，所催生的更加昂贵的新药的基础上的；这种市场动力与“节流”的理念是背道而驰的。

对抗生素使用范畴承保方及第三方支付者过低的补偿率，部分地折射了旧有抗生素低价所构建的价格理念；这些便宜的抗生素对“开源”和“节流”两个理念的措施都有阻碍作用。

有人提出一种分立而治的解决方法：有一个独立实体（例如政府）以某一固定价格购买抗生素，而不与购买数量挂钩，而后再对其进行定量。但是，对于药品是否能确保发挥最佳功效，以及政府是否能比市场更好地担当起这一调节角色，没人能够给出确切的答案。

那么还有什么其它“开源”解决方法呢？创新研发可以包括联合治疗，例如阿莫西林-克拉维酸，有助于既发挥药效，又规避抗药性问题。此外，也可以致力于对现有药物进一步开发，对其剂量进行优化，延长发挥药效时间，改变给药途径，从药代动力学及药效动力学两个角度，寻找有前景的联合药物治疗方法。例如，20世纪50年代出现的粘杆菌素，科学家对其使用剂量进行了优化，从而降低了其毒性，同时又提高了疗效。

“开源”措施还可以以防止耐药性为目标，并且保护在服用抗生素期间的非靶向肠道菌群不受侵害。例如，吸附剂可以防止活性抗生素残留物到达胃肠菌群。

床旁诊断的进展对感染原因及常见抗生素耐药性情况的鉴别十分重要，尤其对于印度、巴西、中国这样的国家，可以有助于保护现有抗生素对感染的效用，但不大可能引向广谱抗生素的直接市场。更加便宜的诊疗将有助于减少不必要的抗生素处方，保证抗生素的正确使用。

寻找“开源”与“节流”之间的平衡

抗生素耐药问题往往被描绘成新药研发中的一个危机，但很少有证据支持这一说法。制药公司面对由于新抗生素研发所带来的软组织MRSA感染的威胁，已经做出了回应，其中包括最新的单次剂量的奥利万星（Oritavancin）和每日服药两次的达巴万星（Dalbavancin），这两种药物都可以用于门诊病人。与大众观点相反，大部分新的抗生素是最近二十年才出现的（图3），但其价格比老的抗生素要高得多，其中也有很多已经被撤出市场。直接的公共投资有可能提高开发流程中的新药数目，例如，最近由生物医药高级研究与开发局给予葛兰素史克的2亿美金投入就属于此类。但这也并不能保证解决消费者有可能买不起药的问题，以及因此而丧失“节流”理念的问题。

保护现有抗生素药效具有非常重要的意义。延迟一年投入10亿美金去开发新药，相当于节省了6千万美金，即使将中等程度的6%折现率考虑进去（根据我的计算）。因此，我们努力让某种抗生素耐药性出现得晚一些，是十分值得的。想要把现有抗生素全面更新，需要花费不计其数的金钱，因此，“节流”策略才显得特别有意义。然而，直到最近，美国政府每年花在诸如公众教育、研究、监督等保护现有抗生素有效性上的措施的钱不到500万美金，其中还包括了最近在疾病控制与预防中心应对抗生素耐药而增加的投入，可见，发展的不平衡一直存在。既然我们生活在一个充满微生物的世界，我们就必须努力保护现有抗生素的有效性，这需要我们学会合理使用抗生素，更少地使用抗生素，与此同时，寻找新的有效抗生素，并建立保证合理利用的机制。

来源：生命奥秘