拥挤不堪的抗黑色素瘤新药研发市场

黑色素瘤新药研发的竞争何其残酷。7月1日《自然综述—新药研发》在线刊登了Rachel Webster和Samuel Mentzer文章“The malignant melanoma landscape”，简单介绍了恶性黑色素瘤医药市场的现状和晚期在研管线。笔者据此稍作整理作为上一篇“既生瑜，何生亮？黑色素瘤的治疗进展”文章的补充以膳读者。

黑色素瘤虽然在中国发病率很低，但在美国和欧洲主要五个市场2014年预计有11万新诊患者。遗憾的是在2011年之前，采用细胞毒素达卡巴嗪化疗是治疗恶性黑色素瘤的主要疗法。达卡巴嗪是一种DNA烷基化制剂，不仅副作用大，而且应答率只有10%左右，1年生存率大约只有36%。2011年Yervoy和Zelboraf两个突破性新药的上市改变了黑色素瘤的治疗现状。前者由施贵宝开发，是抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）的单克隆抗体，虽然Yervoy和达卡巴嗪相比的应答率改善不大，但明显改善患者的总生存期。后者是小分子BRAF抑制剂，不仅应答率明显提高到57%，且和达卡巴嗪对照组相比也能改善患者的生存期，但采用Zelboraf半年之后通常产生耐药性。两年之后，me-too类BRAF抑制剂Tafinlar、首创MEK抑制剂Mekinist、以及这两个药的复发组合相继获得美国FDA批准上市，抗黑色素瘤研发领域因此也日趋拥挤（见表1）。所以，Zelboraf“无论从哪个角度讲都是一个突破性药物，但生不逢时”，不仅受到免疫疗法ipilimumab的挤压，2013年的销售额只有1.27亿美元，远远小于后者的5.77亿美元，而且还会随着新一代免疫疗法免疫哨卡抑制剂的上市进一步萎缩。因为Tafinlar、Mekinist、以及二者复方制剂都没有解决耐药性问题，上市伊始的销售虽然还可以，分别为2700万和1700万美元，估计商业前景也非常暗淡。

目前处于晚期临床开发的还有包括Cobimetinib、Binimetinib、Encorafenib等BRAF-MEK-ERK通路抑制剂，这些me-too类在研产品虽然有不错的临床表现，甚至对NRAS突变的患者也展现一定应答率，但是免疫疗法—包括PD-1在内的免疫哨卡抑制剂既不受变异基因的限制，而且应答要持久的多，估计不久将成为黑色素瘤市场的主要产品（见表2）。迄今为止免疫哨卡抑制剂的开发主要集中在黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗。但很多临床结果表明，免疫疗法将来也会被用于治疗膀胱癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、结肠直肠癌和胰腺癌等。甚至一些人相信免疫疗法将治愈癌症，整个市场有望高达350亿美元（见图1）。

新药研发是个漫长的过程，对于首创药物历时15年都不算长。项目的选择在新药研发过程中起到至关重要的作用，一个项目一旦开始停下就不容易了，随着时间和资源投入的增加越到后来项目越难以终止。所以选择正确的项目是新药研发最重要的工作之一。

我们以前多次讲过在多数疾病领域me-too药物已经渐渐失去竞争力，即在首创药物已经上市，甚至首创药物在二期临床实验验证项目假说后才开始一个项目在今天的市场已经难以有立足之地。但是在有些领域即使是首创药物也可能被后来的更有效药物所超越，难以收回研发投入。

现在抗癌药是最为拥挤的疾病领域，已经占了制药工业整个研发投入的35%。所以有些癌症同时有多个靶点几乎同时开始，而一个靶点可能比其它靶点对疾病治疗有明显优势。黑色素瘤就是这样一个例子。

就在几年前晚期黑色素瘤只能用化疗治疗，应答率只有10%左右，病人预后很差。2011年BRAF V600E抑制剂Vemurafenib的上市成为一个重要突破。约有一半的晚期黑色素瘤有BRAF V600E变异，在这个人群中Vemurafenib的应答率达到50%,比化疗延长3个月生存期。这个产品当时被认为是黑色素瘤治疗的重要进展，也是个体化治疗的一个成功典范。除了几个大药厂在晚期临床的BRAF抑制剂略微落后外，也有很多实力稍逊的公司开始了me-too跟踪药物，包括BeiGene-283。

这样一个重要新产品本应该有很快的市场增长，然而天有不测风云，PD-1抑制剂的横空出世彻底颠覆了这个产品的市场前景。默克和施贵宝在PD-1抑制剂的投入可以说是史无前例，短短几年启动、完成多个肿瘤的关键临床实验。和Vemurafenib一样PD-1抑制剂也有50%左右的应答率。但不同的是PD-1抑制剂不受变异基因的限制。更为重要的是，Vemurafenib在半年左右开始出现耐药而PD-1抑制剂应答则要持久的多。已有数据表明两年的生存率达到80%左右。如果不出意外，Nivolumb和Pembrolizumab都可能今年在主要市场上市。届时Vemurafenib的销售将停止增长，甚至会萎缩。虽然Vemurafenib已经达到2亿美元左右的销售，但遗憾的是这可能是这个产品的峰值销售。

Vemurafenib无论从哪个角度讲都是一个突破性药物，但PD-1抑制剂实在优越很多。除了生不逢时Vemurafenib没有什么缺陷，令人感叹既生瑜，何生亮？Vemurafenib的故事也警示我们在拥挤的领域如抗癌药不仅me-too药物生存困难，即使比老药有明显改进的首创药物也可能出现上市死的情况。制药工业的竞争会更加残酷。

来源：美中药源