恒瑞医药PD-1闯关FDA受挫

国产PD-1“出海”之路，总是走得不那么顺当，日前，恒瑞医药的PD-1卡瑞利珠单抗也是遭遇闯关FDA受挫。

上市存在不确定性

日前，恒瑞医药发布公告称，公司收到美国FDA关于卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）联合阿帕替尼（商品名：艾坦）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（Complete Response Letter，CRL）。回复信中，FDA表示会基于企业对生产场地检查缺陷的完整答复进行全面评估；并且由于部分国家的旅行限制，FDA表示在审查周期内也无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划（BIMO）临床检查。

据了解，FDA会在开出的CRL中详细说明可能存有的缺陷和风险，并提出建议方案，如果申请人能在规定时间内完成更改，CRL实际上并不影响最终批准。也就是说，此次恒瑞卡瑞利珠单抗在美国的上市程序并不是被否了，而是延迟了。此前，君实生物的特瑞普利单抗闯关美国，也收到过FDA的完整回复函，被要求进行一项质控流程变更，最终，特瑞普利单抗于2023年10月获批，成为首个“敲开”FDA大门的国产PD-1。

对于此次收到CRL，恒瑞医药方面表示，公司计划积极与FDA保持密切沟通，并尽快重新提交上市申请，以期产品能够尽快在美国获批上市。不过，恒瑞医药也指出，由于FDA对其生产现场检查以及何时取消部分国家的旅行限制以完成BIMO临床检查的时间和结果存在不确定性，上市申请能否获得批准存在不确定性。

值得一提的是，上述提到的部分国家的旅行限制主要是指俄罗斯和乌克兰，由于地域的战事影响，目前该两国的关键临床试验中心的检查尚未完成。

2023年7月，美国FDA正式受理了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼片（又称为“双艾疗法“）的BLA，此次提交的上市申请是基于一项国际多中心III期临床研究（CARES-310研究）的积极

，该研究由中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授牵头开展，全球13个国家/地区的95家中心共同参与。根据恒瑞医药此前的披露结果，研究数据显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期不可切除或转移性肝癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期（mOS）为22.1个月，死亡风险显著降低38%。也正是基于该结果，2023年1月，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼获国家药监局批准用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。

另值得关注的是，在获得国外监管机构的批准前，恒瑞医药就卡瑞利珠单抗肝癌联合疗法已进行了“对外授权“，2023年10月，恒瑞医药与Elevar Therapeutics达成许可协议，授予后者卡瑞利珠单抗肝癌联合疗法在除大中华区和韩国以外的全球开发和商业化独家权利。进入商业销售阶段以后，Elevar Therapeutics将在达到一定累计净销售额后向恒瑞医药支付累计6亿美元的销售里程碑款，并在超过一定累计净销售额后额外付款；此外，Elevar Therapeutics将向恒瑞医药支付达到实际年净销售额20.5%的销售提成。

内卷愈演愈烈

有统计数据显示，美国人口仅占全球的4.5%，但医疗市场份额却达到了全球的40%，悬殊的比例背后，是充满了无限想象的市场空间，美国，由此也成为了创新药们前赴后继想要拿下的市场，作为抗击肿瘤的后来王者PD-1，自然也不例外。

截止目前，仅两款国产PD-1在美国获批上市，分别为君实生物的特瑞普利单抗和百济神州的替雷利珠单抗。

其中，特瑞普利单抗在美上市已有半年多，在美销售价格为每瓶8892.03美元，以最新汇率计，约合人民币64294元，为其国内定价的30多倍。业内分析，伴随着特瑞普利单抗在美国的上市，其市场销售份额将进一步扩容，据君实生物合作伙伴Coherus预估，美国每年有2000例鼻咽癌新发患者，当地市场年销售额经爬坡后的峰值可达2亿美元，预计在2.5-3年内能达到销售峰值。根据君实生物发布2023年财报，特瑞普利单抗2023年销售收入9.19亿元，相较于去年的7.36亿元，同比增长25%。

替雷利珠单抗由于在美获批才两个月，目前尚未在美国上市销售，也暂未有价格披露，不过，百济神州方面透露，美国定价会比国内市场定价高出不少，2023年，替雷利珠单抗销售业绩超38亿元。

在国产PD-1争相布局海外市场的背后，是国内PD-1/PD-L1市场愈演愈烈的内卷化，截止目前，国内已获批上市17款PD-（L）1产品，其中，PD-1产品达10款，PD-L1为7款。这也意味着后来者们想要抢占更多的市场份额，就要付出比以前更多的努力了。

来自IQVIA的观点指出，药企可考虑从以下四个方面切入，只要抓住有价值的机会，就仍能在新型PD-1/PD-L1疗法中获得成功。

一是，差异化。瞄准目前PD-1/PD-L1疗法未能满足的患者群体的需求，聚焦同类最佳的疗效和安全性，以及空白领域（如冷肿瘤）首创，并成为新的治疗标准。

二是，精准性。生物标志物带来的精准性将在宣导有针对性和差异化的PD-1药物价值主张时发挥关键作用，将生物标志物纳入新型PD-1/PD-L1疗法的共同开发中至关重要。

三是，可选择性。PD-1资产的真正价值在于提供开发的灵活性，即成为新型联合疗法的一部分，从而创造差异性，而不在于其本身作为单一疗法的商业潜力，同时要避免过度依赖第三方进行联合开发。

四是，合作关系。建立战略伙伴关系网络对PD-1/PD-L1的成功至关重要，与其他肿瘤公司进行联合治疗，构建诊断机构与生物标志物之间的相互依赖关系。

来源：医谷网