纽伦捷生物：突破难点，用原位转分化技术打造“通用广谱”的新一代基因治疗药物

当前，中枢神经系统类疾病已是全球范围内主要的致残因素之一，神经元的死亡和丢失是导致这类疾病的一个重要因素，长期以来科学家都在寻求有效补充功能性神经元的策略。近年来，由iPSC技术迭代发展起来的新一代细胞重编程技术——原位转分化技术，成为攻克这一难题的新手段，其可将脑内可分裂的胶质细胞原位转分化为功能性神经元，实现内源性神经元的再生。这一技术自面世以来，已在世界范围内得到诸多科研团队的反复验证，为中枢神经系统类疾病的治疗提供了全新的策略和途径。

成立于2021年12月的纽伦捷生物正是专注于原位转分化技术的研究和应用，其科学创始人章晓辉博士和核心技术发明人刘月光博士在中科院神经所期间发表了国内首篇体内原位转分化论文，也是神经元原位转分化再生领域全球最早的开拓团队之一。目前，纽伦捷生物已经布局了多条管线，涉及神经系统及眼科疾病等领域的基因治疗，同时在新冠疫情和投融资整体寒冬的双重艰难挑战下，分别于2022年和2023年完成天使轮和Pre-A轮融资。日前，医谷对刘月光博士进行了专访。

刘月光博士

Q1：请您简单介绍一下公司的团队背景，以及是在怎样的契机下创办了纽伦捷生物？

刘月光：我是中科院神经所的博士，一直从事原位转分化技术平台的研究；章晓辉教授是中科院神经所研究员，现在是北师大认知神经科学与学习国家重点实验室二级教授、京师特聘学者。在中科院神经所的时候，我们做了很多神经系统原位转分化技术方面的基础科研工作，在技术上算是全球较早的开拓团队。在这个基础上我们与另外两位中科院生理所/神经所背景的校友——朱朝博士和另一位创始股东，以及资深眼科专家赵从健教授、资深基因治疗CMC专家李兆忠博士进行了讨论。朱朝博士是中科院生理所神经生物学博士，UCSF及Smith-Kettlewell眼科研究所博后，曾任复星医药旗下万邦医药科技有限公司副总经理兼首席医学官、万戎生物医药科技有限公司常务副总经理兼首席医学官；赵从健教授曾担任爱尔眼科研究所的副所长，现在是国家药审中心基因治疗的专家组成员；李兆忠博士是佛罗里达大学博士后，在美国多家基因治疗公司担任CMC开发负责人，也是前华毅乐健CTO。

大家彼此都有神经科学背景，也都认可原位转分化技术的发展前景，志同道合，所以一起创办了纽伦捷生物。目前公司的核心团队既包括原位转分化领域的技术先锋团队，也包括产业化领域的专业化团队，大家都有在产业界担任关键研发或管理岗位的丰富经历，以及药物研发全周期成功的宝贵经验。虽然纽伦捷生物是初创公司，但在早期也非常看重未来的产业化落地，所以从团队的搭建到管线的设计都是以终为始。

Q2：纽伦捷生物的核心技术是原位转分化，可以不需要经过干细胞的阶段而直接将一种体细胞诱导分化变成另外一种体细胞。能否为我们详细介绍一下这款技术的具体原理、技术优势和应用场景有哪些？纽伦捷生物的专利布局情况如何？

刘月光：原位转分化技术是在获得诺贝尔奖的iPSC技术上迭代发展起来的新一代细胞重编程技术，是再生医学领域重要的里程碑突破。这一技术通过给特定体细胞导入重编程转化因子，可以不经过多能干细胞过程，使之直接转分化为另一种体细胞（目标细胞）。与iPSC技术相比，原位转分化技术不经过干细胞环节，也就意味着规避了成瘤风险；而且它是内源再生，没有免疫排斥，也无需体外细胞培养和筛选，工艺成熟、生产成本可控，可以很好地解决商业化落地和药物可及性问题；此外，基于原位转分化技术开发的基因治疗药物属于通用型药物，生产成本也相对较低。

原位转分化技术原理图

原位转分化技术的应用范围非常广泛，许多疾病以功能细胞的退行性病变或死亡为特征，而机体自身缺乏相应的自然再生能力，利用细胞原位转分化技术可以使得这些自然条件下不可再生的细胞通过其他特定细胞转化而来，为相应疾病的治疗带来新的路径。例如在中枢神经系统疾病中让神经元再生、糖尿病治疗中让胰岛细胞再生、心脏疾病中让心肌细胞再生、视网膜退行性疾病中让感光细胞再生等。

目前，针对原位转分化技术纽伦捷生物已经在全球主要市场进行了关键专利布局，申报了4项PCT专利，其中1项已经授权。

Q3：纽伦捷生物目前专注的领域是神经系统及眼科疾病的基因治疗，为什么会选这两个领域？公司相应的研发项目在治疗方面有哪些优势，可以突破哪些难点？

刘月光：神经系统疾病和眼科疾病在全球范围内存在巨大未满足的临床需求。在神经再生领域，当前的基因疗法无法有效逆转中枢神经系统损伤的发展和恶化，其关键的一个因素在于无法解决神经元再生问题。

以目前神经系统肿瘤中最常见的脑胶质瘤为例，其5年生存率非常小，不足10%，且临床最大的痛点是标准治疗后6个月内100%复发。脑胶质瘤的一线治疗是手术，但其肿瘤没有包膜，边界不清晰，理论上很难完全切除，所以复发概率很大；复发后目前的化疗和放疗方面，常规的小分子药物跨血脑屏障能力非常弱，效果并不理想，而大分子的免疫治疗和抗体药物更是如此，此外放化疗的副作用也较大，但是利用原位转分化技术，在脑内将肿瘤细胞高效转分化为无法再增殖的细胞，则可以达到更好的治疗目的。我认为这是在脑胶质瘤方面一个比较颠覆性的突破。

原位转分化技术在神经系统疾病中的应用

眼科领域，目前国内外众多的AAV基因疗法主要是围绕单基因突变修复开展，而眼科疾病一大特点是相关基因突变位点众多。以视网膜色素变性（RP）为例，其中高达一百多个基因位点突变都可致病，而目前的单基因突变修复策略只对特定位点突变有效，因此针对的适应人群较小。原位转分化技术则并非仅针对特定基因突变修复病变细胞，而是通过再生重建出一套新的细胞取代病变细胞发挥作用，因此可以突破基因突变位点的局限，对不同位点基因突变所致同一类疾病的患者发挥“广谱性”治疗作用，且对难以进行基因修复的中晚期患者同样适用。

原位转分化技术在眼科疾病中的应用

以发病机制比较明确的视网膜变性疾病和老年黄斑变性为例，其是因为基因突变或外界因素使得视网膜的感光细胞逐渐丧失死亡导致，但神经环路的下一层是正常的，所以纽伦捷生物的策略是利用原位转分化技术让感光细胞内源性再生，这样就可以达到恢复视觉的目的。此外，在眼科领域，FDA也批准了诸多基因治疗药物，相应的产业化、监管方面的路径已经比较成熟，有利于公司后续的商业化布局。    

基于以上考量，纽伦捷生物选择了神经系统及眼科疾病这两个领域作为突破方向。

Q4：目前纽伦捷重点推进的项目是什么？进行到了哪个阶段？

刘月光：目前纽伦捷进展最快的是脑胶质瘤和眼科的基因治疗项目。脑胶质瘤项目已经完成了动物的临床前POC，在多种动物模型上展现出明显的肿瘤抑制效果，显著延长动物生存期，优于目前的一线治疗药物，正在进行CMC工艺研究，预计今年进入IIT研究，明年进入IND申报阶段。眼科方面目前已经完成了不同动物模型的药效实验，能够显著提高动物视觉功能的恢复，正在推进后续的研究。

Q5：除了以上领域，纽伦捷生物是否还有拓展其他的应用范围？研发进展如何？

刘月光：目前，纽伦捷生物产品管线聚焦于神经系统疾病，重点针对致盲性眼病、难以治疗的神经系统肿瘤等开发具有自主知识产权的原创基因治疗药物，同时也在拓展如中风、老年痴呆症、帕金森病等重大神经退行性疾病的研究，未来或将更进一步延伸到更为广阔的再生治疗、肿瘤治疗以及正在兴起的抗衰老领域。

Q6：基因治疗近年来取得了许多研发进展，但也面临很大的挑战，包括基因递送载体安全性、价格高昂等，您怎么看待这一问题，纽伦捷生物在这些方面有哪些优势？

刘月光：目前基因疗法的价格确实比较高昂，在国外都是数百万美元的价格，国内获批的几款CAR-T疗法也在100万元左右。价格的高昂跟工艺有很大关系，基因治疗方面，常用的AAV载体等的生产成本较高，所以纽伦捷生物在最初管线搭建的时候就在载体选择方面进行了非常清晰的考量，在安全性和降成本方面都进行了探索。

首先是如何安全有效的将治疗基因、转化因子等递送到目标器官的特定细胞。对此，纽伦捷生物在载体选择上根据临床需要会有不同的策略，在神经损伤和退行性疾病治疗方面，公司关注的焦点是载体的靶向性和跨血脑屏障能力，通过针对不同脑区、脊髓、视网膜、耳蜗等目标部位选择特定血清型病毒以达到最佳递送效果。同时，由于与一般的神经损伤及退行性变修复上的 “加法”逻辑不同，神经系统的肿瘤治疗需要做“减法”，尽可能清除所有肿瘤细胞以绝后患，所以纽伦捷生物的策略是改用加载特定启动子的可复制病毒，通过病灶内病毒的大量复制，确保携载转分化因子等治疗性基因片段的病毒感染到所有肿瘤细胞，发挥确切可靠的治疗效果。此外，针对中枢神经系统的常见不良反应，纽伦捷生物根据治疗机制选用了相对“温和”、更安全的病毒载体以规避过度免疫反应。

降成本方面，在整个研发过程中纽伦捷生物都会尽量选择合适的、最优的血清型，再进行载体和整个工艺的优化，将生产成本尽可能降到最低，最终的产品价格我们认为可以比国外明显降低，达到完全可以负担的水平。另一方面，纽伦捷生物布局的其中一个领域是眼科，这也是一个非常关键的因素，眼科的药物需要量非常少，比全身给药大约低了三至四个数量级，同时，通过改善载体设计、筛选更高效的转化因子，都可以进一步的减少使用量并提高安全性。

Q7：您认为，未来10年基因治疗的走向会是怎样的，对比当下，会迎来哪些变革？

刘月光：基于原位转分化技术的基因治疗在过去一段时间内发展迅速，美国的Tenaya Therapeutics以及Genprex公司针对心脏和胰岛领域，已经发布了积极的大动物实验结果，利用转分化技术治疗退行性眼病的英国公司Tenpoint Therapeutics 于2023年7月获得7000万美元的A轮融资，2023年8月再生元收购有耳科毛细胞转分化管线的公司Decibel Therapeutics，2023年10月Mogrify完成4600万美元的A轮融资，用于转分化技术治疗视力丧失、听力损失和糖尿病患者，这些进展都证明全球原位转分化技术领域发展迅速，未来大有可为。

几年前FDA曾预计，到2025年该机构每年将批准10-20款细胞和基因疗法上市，而麦肯锡近期的一份报告则基于管线进展做出更大胆的预测，其预计2024年将有多达21种细胞疗法和31种基因疗法获得FDA批准。我认为基因疗法未来将不仅在罕见病领域大放光彩，其在常见病领域的应用也更令人期待，包括神经领域、肿瘤、代谢疾病、血液疾病等都有可能实现突破。

Q8：作为一家创新技术公司，在没有足够参考的情况下，很多时候都是在“探路”、“摸索”，纽伦捷创立至今中途有遇到过挑战吗，给您印象最深的是哪一次？

刘月光：纽伦捷于2021年12月成立，恰逢疫情期间；另一方面，近两年的医药融资环境并不太友好；再者对于初创公司，在没有充裕的资金支持下，人才招聘和团队搭建也较为困难，所以纽伦捷创立至今，的确是遇到过一些挑战，这其中印象比较深刻的是，2022年12月公司在北京有一个动物实验需要马上取样观察效果，做一些行为学和电生理的检测，但彼时正好遇上北京疫情，实验只能在上海这边开展。由于实验进展到关键点，一旦错过时间点就会导致结果不准确，所以大家在非常短的时间内，在上海这边找到能够接收动物的实验室，同时北京的同事连带设备和动物紧急赶往上海，最终，第二天实验顺利开展并取到了非常关键的结果。

在这种突发紧急的情况下，大家一起快速决策、快速执行，最终克服挑战取得成果，我觉得特别感动。其实对创业公司来说，挑战是不可避免的，但我觉得纽伦捷生物始终是团结一致，我们的凝聚力、战斗力都很强，大家都认可这份事业。

Q9：从实验室转向企业，从科研走向市场，近年来许多科研人员纷纷选择“下海”创业，成为“科学家+企业家”双重身份，可以结合您自身的经历谈谈您对“科学家创业”的看法以及相关的心得、感受吗？

刘月光：创业对于科学家来说是一片新的风景，同时也是一条艰辛的荆棘之路。就我个人而言，我之前一直在实验室做基础科研，转向企业的话就需要进行思维的调整和转变。做基础科研可以发散、可以多点探索，追求技术研究的先进性，但药物开发需要聚焦，将技术思维转变为产品思维，要更多的以市场为导向，以实际的临床需求为目标，让技术平台实际落地，真正转化为对患者安全、有效且质量可控的创新药物。

Q10：近两年来，在大环境的影响下生物医药行业在资本市场持续“遇冷”并迎来寒冬，如何“活下来”成为许多生物医药企业摆在面前的难题，对目前的情况您认怎么看？

刘月光：事实上，纽伦捷就是在“寒冬”里起步创业的，中间也确实经历了很多挑战。但我认为，对于大环境我们无法改变，能做的就是尽可能的加快研发速度，推进核心管线的进展，并且尽可能的去节约成本。寒冬总会过去，道路是曲折的，但前景是光明的。