非小细胞肺癌免疫治疗新突破，显著延长患者无进展生存期，降低疾病进展或死亡风险50%！

在11月20日-22日召开的2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA 2020)上，多款PD-1/PD-L1单抗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的最新临床研究数据公布，包括基石药业GEMSTONE-302 III期研究(舒格利单抗+化疗一线治疗IV期NSCLC)，罗氏IMpower132 III期研究(T药+化疗一线治疗IV期非鳞状NSCLC)、默沙东KEYNOTE-042 III期研究(K药一线治疗PD-L1阳性NSCLC)。

非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%，绝大部分肺癌患者诊断时已是晚期，这些病人可能会在1到2年内死亡。目前晚期NSCLC的主要治疗手段包括放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。众所周知，化疗单药治疗的副作用很大，治疗效果未尽如人意，患者依从性和生活质量不高。含铂双药化疗方案相比更早期的化疗方案带来了疗效的改善，安全性更佳，已成为NSCLC的一线标准治疗方案。另一方面，对于具有驱动基因突变/变异（EGFR、ALK、ROS1、BRAF等）的人群，相比化疗，靶向治疗药物为患者带来更长的生存时间，同时药物安全性更好，口服给药更为方便。但并未解决所有问题，靶向治疗对驱动基因突变阴性的患者无效，存在巨大的未被满足的医疗需求。

近些年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗因为有效时间长、副作用小而受到广泛关注，成为了目前研究最火热的治疗方式。无论是单药治疗还是联合治疗，都取得了不错的结果。相对化疗的毒副作用，免疫治疗相关不良反应要降低了很多，特别是为无驱动基因突变的患者带来了更好的治疗选择。今年，中国临床肿瘤学会（CSCO）在线发布《非小细胞肺癌诊疗指南2020》，最大亮点之一莫过于几款PD-1/PD-L1抑制剂被推荐为NSCLC一线和二线治疗。

目前，国内已经批准上市约8款PD-1/PD-L1单抗药物，4款PD-1/PD-L1单抗获批了NSCLC相关适应症。下一款获批上市的药物可能很快就会出现，本月初，国家药监局受理了此次亮相ESMO ASIA 2020大会的舒格利单抗(基石药业, PD-L1抗体)联合化疗一线治疗NSCLC的上市申请。

在ESMO ASIA 2020上，上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授首次公布了III期研究(GEMSTONE-302)的详细数据。在官方早前的报道可以看出，该药在最早临床方案设计的时候，是全球首个抗PD-L1单抗联合化疗作为一线治疗在IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者中的随机双盲III期临床试验。

创新临床设计

根据临床试验的设计不同，几款已上市的PD-1/PD-L1药物获批的适应症也有所差异，这些限制因素是由于疾病分期、病理亚型、肿瘤标记物的不同而异的。部分PD-1/PD-L1单抗治疗被限制用于化疗、靶向治疗药物治疗失败的患者，而非用于一线治疗。通常，为了提高临床试验的成功率，EGFR基因突变阴性和ALK阴性、PD-L1阳性（≥1%）等被设置为患者入组的筛选条件。

NSCLC可分为非鳞癌和鳞癌，根据病理组织而异，这两种类型的治疗方案也是截然不同的。两者常见的驱动基因突变/变异（EGFR、ALK、ROS1、BRAF等）不同，使用的主要标准化疗方案和靶向药物也不尽相同。根据国外的临床入组经验，国内PD-1/PD-L1单抗临床试验设计中，常常将两种类型的NSCLC分为两个研究来进行患者的入组。

国内几款PD-1/PD-L1单抗获批的NSCLC具体适应症

部分PD-1/PD-L1单抗治疗NSCLC的国内临床试验进展

相比一线单纯化疗治疗方案，多项研究证实免疫联合化疗作为一线治疗晚期NSCLC能够降低疾病进展风险，因此整体来看，以上大部分NSCLC临床试验都采用了联合治疗模式，但多数针对一种类型的肺癌患者，非鳞癌或鳞癌，或者有肿瘤标志物表达的限制。

更广泛的适用人群

那么，有没有一种PD-1/PD-L1的联合治疗方案可以同时涵盖更多类型的NSCLC患者？

周彩存教授之前也在采访中提到，GEMSTONE-302 III期研究创新性地将鳞癌和非鳞癌一同研究，采用免疫联合化疗，对照安慰剂联合化疗的研究设计，用一个临床研究攻克所有NSCLC，并且最大程度地贴近国内患者临床情况，入组的鳞癌患者不超过40%，剔掉PD-L1阴性的病人不能超过40%。

GEMSTONE-302研究设计

综合判断，该药可以覆盖大部分IV期NSCLC患者的一线治疗，包括鳞癌和非鳞癌，且不管PD-L1表达水平如何。临床试验的巧妙设计也将为舒格利单抗的上市铺路，临床数据具有代表性，尽可能地模拟真实世界的情况。

临床效果和安全性如何？

根据ESMO ASIA 2020上公布的最新数据，治疗IV期NSCLC，这款联合疗法显著延长患者的无进展生存期(PFS)，降低患者疾病进展或死亡风险（HR）50%！

截至2020年6月8日，入组的479例患者分别接受舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在包含鳞状和非鳞状NSCLC的所有患者中，研究者评估的中位PFS由对照组的4.9月提高到7.8月，风险比HR =0.5 (95% CI: 0.39, 0.64)，p<0.0001；盲态独立中心审查委员会(BICR)评估的中位PFS由对照组的4.9月提高到8.9月，风险比HR=0.54（95%CI:0.41,0.70）, p<0.0001。其中：<>

鳞癌患者中，中位PFS分别为7.16月 vs 4.70月，HR=0.33;

非鳞癌患者中，中位PFS分别为8.57月 vs 5.16月，HR=0.66。

对比几款PD-1/PD-L1单抗在近期大型学术会议上公布的数据，这款PD-L1抗体同样值得期待。尤其是在鳞癌患者中，这款降低患者疾病进展或死亡风险（HR=0.33）67%，与对照组化疗相比疗效显著，并且在国产PD-1/PD-L1单抗中表现出色。

近期国产PD-1/PD-L1治疗NSCLC的临床数据

GEMSTONE-302研究结果也显示出良好的安全性，未发现新的安全性信号。

未来可期

目前已有2个PD-L1抗体在中国获批，均为进口药物，用于晚期小细胞肺癌(SCLC)的一线治疗和III期NSCLC的巩固治疗，尚无治疗晚期NSCLC的适应证获批。据悉，不久前，国家药监局已基于这项III期临床研究结果受理舒格利单抗的新药上市申请(NDA)，基于以上出色的临床试验结果，中国自主原创新药舒格利单抗有望填补这一空白，成为最早在国内获批用于一线治疗晚期NSCLC的PD-L1抑制剂。最近，基石药业先后与制药巨头辉瑞和EQRx达成的两项有关舒格利单抗的战略合作，足以看出其治疗潜力和市场前景。

非小细胞肺癌进入免疫治疗时代，但是针对特定人群的治疗受益还有很多未解决的问题，我们希望更多类似舒格利单抗的新药能够早日上市，为患者带来更多的治疗选择，为国内肺癌的一线免疫治疗格局带来突破。

参考出处：

[1] ESMO ASIA 2020 | 基石药业公布GEMSTONE-302研究结果，舒格利单抗可为晚期非小细胞肺癌患者提供新治疗选择

[2] 张盼, 张俊萍. 晚期非小细胞肺癌PD-1/PD-L1单抗治疗临床转化现状[J], 中国肿瘤生物治疗杂志,2018,25(4).

[3] 各大学术会议公开数据

来源：医麦客   作者：陈婉仪