中国化学仿制药的过去与未来（上）

当前新冠疫情肆虐全球，伴随着国际政治形势的风谲云诡，给正在从“有供应”全面走向“有质量的供应”并开始迈向自主创新的中国化学制药行业带来了诸多不确定性。有必要回顾过去、检视当下、展望未来，明晰我国医药产业的发展策略，坚定我们独立自主的前进步伐，承担起民族医药产业在这一特定历史时期的责任与使命。

一、中国化学制药的前世今生

1、萌芽与初生

中国化学制药工业萌芽于20世纪初叶，伴随着民族工业的兴起而在中国本土出现，但到共和国建国初期，我国化学制药工业基础仍非常薄弱，大部分原料药完全依赖进口，只能加工生产简单的制剂。

新中国成立之后，针对西方的封锁，国家确立了优先发展原料药为主的方针，着重研制发展急需的抗生素、抗病毒和维生素等多种急需药物，并以国家重点建设的原料药厂为核心（出于战备考量，大都布局在非中心城市），按照“三线”建设要求在各省市布局发展骨干药厂，逐步形成了一个独立自主、自给自足的化学制药工业体系。

这一阶段的重心是解决“有没有”的问题，与当时迅猛发展的国际医药科技产业相比，低水平显而易见。

2、从单一国有走向多种所有制充分竞争的产业化发展阶段

1978年我国启动了市场经济的改革和开放，全球领先的制药企业纷纷被引进，既带来了先进的产品、先进的生产与质量管理理念和技术，也带来了全新的营销发展模式和临床使用经验，同时也在客观上为本土产业培育了大批人才，当时的“西安杨森”在业内就有中国医药界“黄埔军校”的美誉，为本土医药产业的全方位发展提供了各层级人力资源的保障。

随着我国医药领域的全面放开，大量的资金与人才涌入，“全民卖药”、“全民办厂”成为一种潮流。虽然出现了许多质量和营销乱象，并因改革的不同步、体制中的矛盾和法制的不健全等因素产生了诸多发展中的问题，但当全球现代医药产业百年的发展进程，被中国浓缩到十几年的高速发展中，所有各国都曾出现过的问题也就陆续集中表现出来，并不足为奇。

客观的来说，没有国际、国内大量的外部资金与管理人才的进入，没有面对近乎空白市场所激发出的创业热情，也就没有所谓“中国奇迹”的高速增长，使得上世纪70年代至本世纪初，中国医药工业的增速一直保持在20%左右，远高于国际平均发展速度。也正是在这“浓缩快进”的过程中集中暴露出大量的问题，才一步一步地倒逼推动着我国药品监管体系逐步成型、法制逐步健全。

到2007年我国已经能够生产1500种原料药， 2008年已成为世界最大的原料药出口国和产量世界第一的制剂生产国，2011年成为世界第五大药品市场，临床所需的基础药品供应基本得到了满足。但到“新医改”元年的2009年前后，按产量计，国内企业生产供应的药品97%以上还是无专利异议的仿制药品种。此时的监管法规体系、公平交易的市场环境、医药企业的理念意识与产品质量控制水平依然和国际先进水准存在明显的差距。

3、医改与产业结构调整

改革开放掀起各行各领域的创富热情，坚持公立的医疗服务和全面放开的药业也无可避免地被“靠山吃山”致富奔小康的洪流裹挟到一起。传统劳保制度和农村合作医疗瓦解，新社会保障制度建设所面对的各种压力，让“医与药共同致富”逐渐成为改革的焦点问题。

这期间，虽然经历了针对医药工商业的各种大小整顿，发改委近30余次的连续降价，从地方阳光采购到中央统一办法、各省政府主持的集中招标挂网采购……，由于始终未能触及医疗体制问题的本质，也未丝毫改善医疗服务的补偿机制，与医院和医生的利益同盟关系，还始终是药品营销竞争的决定性要素。

研发创新、体系认证、质量标准提升、营销加入学术成分等，都成为核心之外的掩护或锦上添花。而招标采购按质量层次分组竞价的政策导向性结果是，出现了更多的“差异化”的变异剂型与规格、变异复方的“仿制药”。

旧医改被“不成功”一句话就简单概括了，新医改则出现了前所未有的全社会积极参与的大讨论，逐步厘清了健全社会保障制度与“看病贵”的关系，“以药养医”的医疗运营、补偿和发展机制与“看病难”的关系，“药品质量不一致”问题与药品临床疗效价值、价格的关系等关键问题。由此，中国化学制药产业也终于进入了一个最重要、也最能感受到“痛苦”的变革时期。

伴随着市场竞争升级与GMP认证、产品标准提升和监管手段强化，中国制药工业也伴随着结构的变化——制药企业数量从最高峰时的近8000家减少到今天的不足5000家，显现出一些转型升级的趋势，领先企业的运行发展水平有了十分明显的提升，到2020年已涌现出4家进入全球制药500强的企业。

二、仿制药定义与标准的演变

建国到改革开放，面对西方的封锁，为解决“有没有”的问题，只要能提取或合成出目标活性成分，使用后多少能达到所预期的效果，就可以生产销售，“等效性”比较既无必要，也很难实行。

改革开放后几乎所有临床需要的非专利原研药都能通过进口获得或已在国内生产，渐渐地相当比重的原料药也均可由国内原料药厂提供。特别是绿色减碳背景下全球原料供应链向发展中国家转移，并被我国快速成长的原料药生产供应能力逐步承接，国际先进药品标准也逐步被原料出口企业所了解和熟知，终于在上世纪90年代出现有国内药企叩响了欧美仿制药制剂注册的大门，生产高品质仿制药终于不再只是梦想。

经过数年的发改委降价和卫生部门的招标降价采购，原本就存在较大价差的原研药与国产仿制药反而出现了更大的价格差（原研药以无可替代的质量拒绝讲价，高度低水平重复的国产仿制药恶性竞争），当国内仿制药的创造力被越来越多地“导向”到差异化剂型与规格时，坚持“标准自主”的有关部门才逐渐意识到了“仿标准”必须要向“仿原研”转向，此时产业30年的积累也已足以支撑实现这一转向，但关键问题是在市场导向力不足的国情下，如何用更强有力的政策导向来推动呢？监管改革迫在眉睫。

2007年的国家药监局在修订药品注册管理办法时，首次提出仿制药要从“仿标准”转向“仿原研”。2012年《十二五国家药品安全规划》首次提出要开展已上市后仿制药质量和疗效一致性评价。2015年12月在第43次政协双周座谈会上，围绕“仿制药的质量问题与对策”向国务院提出了建言，呼吁建立仿制药国策。

2016年国务院在明确了与国际接轨的创新药、改良药、仿制药定义和注册管理办法后，《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》明确了已上市仿制药口服制剂须在规定期限内通过一致性评价，并给出了明确的激励政策，意图改变化学制药产业的低水平重复建设的问题，即有效解决国产药疗效价值偏低，而过专利期原研药品又长期占据过多市场份额、消耗过多国家医保费用的历史问题。

至此法规明确：申请注册仿制药，必须以有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，针对原研药作为参比制剂开展质量对比研究。除了要对原料药、辅料与包装材料、制剂溶出度和稳定性对比研究外，还要开展体内生物等效性对比的临床研究，证明仿制药与参比制剂有效性、安全性的一致性。仿制药标准的定义与一致性评价方法均实现了与国际的全面接轨。

2020年5月国家药监局再颁布《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》，至此宣示了终结仿制药不等效的工作进程已全面展开。

从2012年1月《十二五药品安全规划》中首次提出一致性评价要求，至2017年12月首批17个品种过评，为让国民能吃上高品质国产仿制药，产业与监管部门付出了近6年的艰苦努力，功在当代、利在千秋！

据医药魔方数据，截至2020年7月22日，通过和视同一致性评价的仿制药（含按新注册办法经过等效性评价注册上市的新仿制药）共有809个产品（通用名+剂型+制造商），归并相同品种（通用名+剂型）307个，其中口服制剂258个、注射剂34个、其它制剂15个。

回看这些年的仿制药一致性评价国策对产业发展模式的影响与变化可见，只有与被仿制药在相同对症上有同等的安全性、有效性被临床证据充分证明时，仿制药的相对经济性的价值才能真正体现。而只有清晰了仿制药的严格定义，何谓创新、何谓改良才更清楚明了，也才会凸显创新与改良的价值，引发更多的投入，带动产业的全面升级。

三、仿制药的采购与使用

计划经济时期，由各地采供站统计编制需求计划，有关部门汇总后分解为各地药厂的生产计划，并安排生产、调拨和批发供应。

改革开放后，计划生产与供应的格局逐步被打破，逐步形成了全国性、多种所有制工商企业共同参与的营销竞争格局。面对进口与合资企业的优质产品和高大上的学术推广，众多国内企业不得不另辟蹊径，打国人擅长的建立在利益交换基础上的关系战，在国家补偿资金远不能支撑医院基本运营的大背景下，医院、科室与医生自然产生了借助药品处方创收的旺盛需求，终于渐渐形成了“以药养医”为标志的公立医院药品采购和使用的主要模式。

公立医疗体制不可撼动，政府定价不断下调和通过集中招标不断降价的“倒逼”策略是前一阶段改革的主调；加大全方位打压药价力度，将节约的采购费用补贴医疗，“腾笼换鸟”是后一阶段的主要思路。

但面对着明显的疗效质量不一致，一边是无可替代怎么都压不下价来的原研药，另一边是国产仿制药降价消失，换一批品种上场或改头换面再上场的运动战、游击战，20年的改革还在原地踏步，收效不大。

我们通过内参或直接参与文件起草，是提出仿制药要搞一致性评价的第一人；之后接受国家委托，在《国际药品流通发展对比研究》报告中首次呼吁国家应设立独立的“国民健康保障局”，以“医疗服务和药品保障”为核心引领医改。

2018年国家医保局成立，承接了原人社部的社会医疗保险管理、财政部的医保基金管理、发改委的药品价格管理和卫生行政部门的药品招采管理职能。

医保局成立伊始，在打击骗保，开展临床必需独家高价药谈判降价进医保的同时，着手组织对31个一致性评价过评仿制药及对应原研药，进行4+7城市国家带量集中采购试点，通过3家和3家以上过评的品种需竞价，少于三家要求以竞价品种平均降幅为起始降幅议价，最终实现了25个品种平均降价52%，最高降价96%，且有两家原研药加入竞价并降价中标的“惊人战果”。

不解的是：饱受多方、多年质疑的“药改代替医改”的策略，由此反而更加坚定。之后国务院医改领导小组连发了两份纲领性文件，要全面推广福建省和三明市医改经验，要以国家和地方分类分工的药品带量集采和使用为突破口，全面推动“腾笼换鸟”的深化医疗改革。

在“独家中标”不利于供应保障的批评声中，此后的4+7扩围，将“独家中标”改为了按最低报价顺序3家中标，比试点中标价再度平均下降了25%。

2020年1月对有过评的33个品种开展了第二轮国家带量集采，中标企业数进一步扩大到“N-1”（最多6家）,也取得了平均降幅53%，最高降幅93%的成绩。

两轮国家带量集采，先由参加地区公立医院报量，以汇总量为标的竞标或议标，执行过程则通过卫健系统的医院考核与医保系统的支付结算审核，强制要求医疗机构兑现或加量兑现所承诺的采购量。

官方宣称“成功实现了多年未实现的仿制药替代”，并让过专利期的原研药在中国也遭遇了“专利悬崖”。据张自然公开发表文章引用的法伯研究院和医药魔方数据，2019年4-10月中选品种在4+7城市有15个中选品种销售量同比正增长，但仅有一个品种销售额同比正增长14%，其余因降价幅度过大而都是负增长，多达10个品种同比降幅超50%，多数4+7中标企业出现同比净利润下滑。

南方医药经济所米内网今年3月19日文章《4+7成绩单公布……看好谁》分析7家有产品中标的上市公司，有5家出现了明显的净利润下跌。

对比2019前三季度和2018全年“4+7中标产品在重点省市公立医院终端份额”，只有一个中标产品的市场份额提升幅度接近30%，4个产品超过10%，15个产品份额提升仅在0.9%到9.9%之间，5个产品份额下降1.1%到4.9%。

还是张自然文引用法伯研究院、医药魔方的数据，2018和2019的4-10月同期对比，4+7中标品种对应的非中标原研产品在11试点城市销售量市场份额，仅有5个品种销售量市场份额同比降幅达到或接近40%，多数未中标原研药品种的份额降幅有限。

综上所述：中标品种的利润大幅下降是必然的，减少了患者与医保费用的支出，但中标品种的市场份额却未大幅增加，未参与集采的原研药市场份额也未出现明显的下降，过评产品除了行政保护的承诺采购量，对原研药的实际替代作用并不乐观。

另据医药魔方2020年3月22日数据，医药魔方收集到的128个过评产品研发投入数据显示，平均每个产品的研发投入为956万元，最高单产品研发投入3900万元，最低154万元，不包括近1500个未通过审评产品的研发投入。

受公开数据限制，我们还无法分析前两轮国采中标企业对过评产品的投入与收益情况，但未中标的过评企业之巨额投入则肯定打了水漂，既无法与原研产品竞争，更受成本限制也无法和其它未过评老仿制药品竞争。

来源：秦脉咨询