礼来Retevmo™(selpercatinib)获FDA批准， 成为首个针对RET驱动基因的晚期肺癌和甲状腺癌患者的疗法

礼来制药近日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Retevmo™ (selpercatinib 40毫克、80毫克胶囊)，该药物是首个被批准专门用于治疗转染重排基因（RET）融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者，以及需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者。获益于FDA的加速审评通道，Retevmo™的此次获批是基于LIBRETTO-001 I/II期临床试验的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)这两个临床试验终点。关于这些适应症的后续完全批准取决于验证性试验对其临床效果的确认。

Retevmo是一种口服选择性RET激酶抑制剂。Retevmo既作用于肿瘤细胞，也可影响正常细胞，这可能导致药物副反应的发生。

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心早期药物研发代理负责人、LIBRETTO-001研究牵头研究者Alexander Drilon博士指出：“在临床试验中，我们观察到大多数转移性肺癌患者，包括难治性脑转移患者，在使用selpercatinib治疗时均出现具有临床意义的缓解。Selpercatinib的获批是NSCLC治疗的重要里程碑，它使存在RET基因变异驱动的癌症可以像存在激活的EGFR和ALK改变的癌症一样，在全病程的治疗中具有靶向性。我很欣慰这些RET驱动型癌症治疗有了新的选择。”

单臂多中心I/II期LIBRETTO-001试验对Retevmo进行了评估，这是针对RET驱动型癌症患者规模最大的一项临床试验(N=702)。该临床试验既纳入了初治患者，也纳入了经治的各种晚期实体肿瘤患者，包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET改变的实体肿瘤。主要疗效结果为ORR和DoR，由独立评估委员会评估。预设的次要研究终点包括中枢神经系统(CNS)ORR和CNS DoR。

NR=未达到

甲状腺癌包括：乳头状癌、Hurthle细胞、未分化、低分化

在高达50%的RET融合阳性的非小细胞肺癌患者中存在脑转移的情况。[1] 在经治的可检测到脑转移的NSCLC患者中，11名患者中有10名观察到颅内病灶的缓解 (CNS ORR)，所有10名患者的CNS DoR均≥6个月。

Retevmo的说明书中的警告和注意事项包括：肝毒性（肝功能异常的证据）、高血压、QT间隔延长、出血事件、过敏反应、伤口愈合不良的风险和胚胎胎儿毒性。

在LIBRETTO-001试验中，由于不良反应（AR）导致的停药率为5％。最常见的不良反应（≥25％），含实验室异常，包括口干、腹泻、高血压、天冬氨酸转氨酶（AST）升高、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、疲劳和便秘。此外，最常见的严重不良反应（≥2％）是ALT升高、AST升高和肺炎。没有其他的严重不良反应在超过2%的患者中报告。

“大部分的甲状腺髓样癌及相当大比例的其它甲状腺癌的患者都存在RET改变的情况。对于这些癌症患者而言，selpercatinib的获批意味着他们现在有了能够选择性地并强效地抑制RET的治疗方案，”美国马萨诸塞州总医院癌症中心头颈癌医学总监Lori J. Wirth博士表示，“基于该新药的公开数据以及我治疗患者的个人经验，这可能是一个不错的治疗选择。”

礼来肿瘤业务总裁Anne White表示：“我们很高兴Loxo Oncology公司和礼来肿瘤业务部合并后的团队能如此迅速地为患者带来Retevmo，这进一步表明了我们致力于为癌症患者提供改变生命的药物的承诺。Retevmo于2017年5月进入临床试验阶段，现在不到三年就获得批准，这是业界开发多项适应症肿瘤药物的最快时间。Retevmo的获批对于晚期或转移性RET驱动的肺癌和甲状腺癌患者尤为重要，在此我们也向FDA提供的指导和帮助表示感谢！”

Retevmo仅适用于发生RET融合的晚期或转移性NSCLC或甲状腺癌患者，或发生RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌患者。这需要通过生物标志物检测来确定。通过肿瘤组织活检或液体活检的下一代测序（NGS）可以作为确定包括RET在内的基因改变的合适的生物标志物检测。如果无法通过NGS进行检测，则可以使用其它生物标志物检测方法检测RET。目前尚无FDA已批准的可用于检测RET融合和RET突变的测试方法。在LIBRETTO-001中，本地实验室使用NGS、PCR或FISH前瞻性地测定了血浆或肿瘤组织中RET基因改变。免疫组织化学未被用于这些临床试验。

LUNGevity总裁兼首席执行官Andrea Ferris表示：“通过使用全面的生物标志物检测，转移性癌症患者越来越有机会获得根据其肿瘤的特定基因性质来量身定制的治疗方法。作为第一款获批专门用于RET驱动肿瘤患者的疗法，Retevmo代表了这一发展中领域的一项重要的新进展。我们鼓励患者向医生询问包括RET改变在内的广泛的生物标志物检测。”

Retevmo被FDA授予孤儿药资格认定，用于治疗RET融合阳性NSCLC以及治疗RET融合阳性和RET突变的甲状腺癌，包括低分化甲状腺癌、未分化或间变性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和局部晚期或转移性滤泡性或乳头状甲状腺癌。两项确证性的III期试验（LIBRETTO-431和LIBRETTO-531）目前正在招募患者。

关于Retevmo™ (selpercatinib)

Retevmo（selpercatinib，曾用名LOXO-292）是一种口服高选择性的、强效RET激酶抑制剂。Retevmo能同时作用于肿瘤细胞和健康细胞，这可能引起副作用。

关于RET-驱动的癌症

RET激酶的基因组改变包括融合和激活点突变，导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。在大约2％的NSCLC中发现了RET融合；以及10-20％的乳头状、Hurthle细胞、未分化和低分化甲状腺癌。激活的RET点突变约占60％散发性MTC 、90％家族性MTC 。RET融合阳性癌症和RET突变型MTC的增殖和存活主要依赖于这种单一活化的激酶。这种依赖性，通常称为“癌基因成瘾性”，此类肿瘤受靶向RET小分子抑制剂的影响的程度非常高。RET驱动的改变很大程度上与其它致癌驱动因素互斥。

关于LIBRETTO-001

LIBRETTO-001 I/II期临床试验是研究RET抑制剂治疗RET驱动型癌症患者的最大规模的临床试验。该试验包括剂量递增阶段（I期）和剂量扩展阶段（II期）。II期试验涵盖主要疗效结果ORR和DoR，以及预设的次要研究终点是CNS ORR和CNS DoR，这些指标是由独立审查委员会根据《实体肿瘤反应评估标准》（RECIST v1.1）确定的。NSCLC人群研究结果已在2019年IASLC世界肺癌大会（WCLC）上发表，而甲状腺人群研究结果已在2019年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上发表。