2020年最新抗体报告：一文详览36款药物

12月26日，来自美国抗体协会等机构的4位科学家在mAbs上发表了题为“Antibodies to watch in 2020”的年度报告[1]。报告汇总分析了2019年在美国和欧盟监管下获批的抗体疗法，以及截至2019年11月处于后期临床研究的候选抗体药物。

图1 1986–2019年，在美国或欧盟首次获批的抗体疗法的累积数量（图片来源：mAbs）

报告称，2010-2019年，抗体疗法的开发取得了实质性进展，2019年累计上市的抗体数量是2010年的近3倍（图1）。此外，目前，后期临床管线非常丰富，与2010年相比，处于后期研究阶段的抗体疗法数量增加了两倍多（图2）；同时早期临床管线也非常“热闹”，至少有500多种新型抗体疗法处于临床I、I/II、II期。

图2  处于后期临床研究的抗体疗法（图片来源：mAbs）

以下是报告部分内容摘编：

一、2019年首次在美国或欧盟获批的抗体疗法

截至2019年11月，共有5款新型抗体疗法在美国或欧盟首次获批，包括romosozumab、risankizumab、polatuzumab vedotin、brolucizumab和crizanlizumab（表1）。这是自2013年（仅2款新抗体疗法在美国和欧盟获批）以来获批数量最低的一年。

表1 2019年在美国或欧盟首次批准的抗体疗法

注：报告统计时间截至2019年11月，未含12月获批的产品（数据来源：mAbs）

资料补充：截至2019年12月31日，美国FDA共批准了4款单抗（romosozumab, risankizumab、brolucizumab和crizanlizumab）、3款抗体药物偶联物（polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin 、trastuzumab deruxtecan ）、1款纳米抗体（caplacizumab-yhdp）、1款融合蛋白（luspatercept ）[2]。

Romosozumab

公司：Amgen、Astellas

Romosozumab (AMG785, EVENITY)是一种IgG2人源化单克隆抗体，可结合和抑制由骨细胞分泌的硬化蛋白（sclerostin），于2019年1月在日本率先获批用于治疗骨折高危患者的骨质疏松症；同年4月，FDA批准了romosozumab-aqqg用于绝经后骨折高危妇女的骨质疏松症治疗。该药的安全性和有效性在FRAME (NCT01575834) 和ARCH (NCT01631214)两项III期试验中得到了证实。同年12月，EMA也批准了该药上市。

Risankizumab

公司：Boehringer Ingelheim、AbbVie

Risankizumab (Risankizumab -rzaa, SKYRIZ)是一种人源化的IgG1单抗，通过与p19亚基结合抑制IL-23（一种参与炎症过程的细胞因子)。该药于2019年4月在日本首次获批用于治疗成人斑块型银屑病、泛发性脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和银屑病关节炎。一个月后，美国和欧盟先后批准了该药。

Polatuzumab vedotin

公司：Genentech

2019年6月，FDA加速批准了Polivy(polatuzumab vedotin-piiq) 联合化疗药物苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗成人弥漫性大b细胞淋巴瘤（DLBCL）。Polivy由人源化cd79b IgG1抗体偶联抗有丝分裂药物monomethyl auristatin E （MMAE）组成。cd79b在淋巴瘤患者的B细胞上高表达。去年11月，EMA的人类用药委员会（CHMP）建议有条件批准Polivy治疗复发/难愈性弥漫性大B细胞淋巴瘤，欧盟委员会的决定通常在CHMP给出建议后67天内公布。

Brolucizumab

公司：Novartis

2019年10月，FDA批准brolucizumab-dbll (BEOVU)用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。Brolucizumab是一种人源化抗体单链可变区片段(single-chain variable fragment, scFv)，可与人血管内皮生长因子（VEGF）的3种主要亚型结合，从而干扰它们与受体VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用，抑制内皮细胞的增殖、新生血管形成和血管通透性。EMA正在审查brolucizumab的上市申请。

Crizanlizumab

公司：Novartis

Crizanlizumab (Adakveo)是一种直接靶向P-selectin（与镰状细胞病的发病有关）的人源化抗体。2019年11月，FDA批准了crizanlizumab作为一种降低血管阻塞性危像(VOC)频率的治疗药物。对≥16岁的患者来说，当血液循环被镰状红细胞阻塞时就会发生VOC。EMA目前暂未批准该药。

二、正在美国或欧盟接受监管审查的抗体疗法

根据截至2019年11月的可用公开信息，美国或欧盟正在审查共13种新型抗体疗法的上市申请（BLA或上市授权申请[MAA]）（表2），包括Eptinezumab、teprotumumab、enfortumab vedotin、isatuximab、[fam-] trastuzumab deruxtecan、inebilizumab、leronlimab、sacituzumab govitecan、satralizumab、narsoplimab、tafasitamab、REGNEB3、naxitamab。以下是每种抗体的简要概述。

表2 正在欧盟或美国接受监管审查的在研抗体疗法

注：统计截至2019年11月，部分信息已更新，如抗体药物偶联物Enfortumab vedotin和[fam-] trastuzumab deruxtecan已于2019年12获批上市。（数据来源：mAbs）

Eptinezumab

公司：Alder BioPharmaceuticals

与已上市的单抗fremanezumab和galcanezumab一样，eptinezumab靶向降钙素（calcitonin）基因相关的肽，被开发用于偏头痛患者。FDA已经接受了eptinezumab的BLA，PDUFA日期为2020年2月21日。III期试验PROMISE 1 (NCT02559895) 和PROMISE 2 (NCT02974153)调查了eptinezumab对阵发性和慢性偏头痛的预防作用。试验数据支持了该药的BLA申请。

Teprotumumab

公司：Horizon

Teprotumab（HZN-001）是一种以胰岛素生长因子1受体为靶点的全人源IgG1单抗，被开发用于中度至重度甲状腺眼病（TED，可导致眼球突出、斜视、复视和失明）的治疗。Teprotumumab已被FDA授予快速通道、突破性疗法和孤儿药认定。根据Ⅱ期（NCT01868997）和Ⅲ期（NCT03298867）研究的阳性数据，Horizon向FDA提交了Teprotumab作为TED疗法的BLA，PDUFA日期为2020年3月8日。

Enfortumab vedotin

公司：Seattle Genetics、Astellas

Enfortumab vedotin (ASG22ME) 是一种抗体药物偶联物（ADC），由靶向Nectin-4蛋白（一种尿路上皮癌中高表达的靶点）的抗体与MMAE偶联而成。Enfortumab vedotin于2018年3月被FDA授予治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的突破性疗法认定，其BLA也获得了优先审查资格，PDUFA日期为2020年3月15日。2019年12月，该药已经获FDA批准上市。

Isatuximab

公司：Sanofi

Isatuximab（SAR650984）是赛诺菲公司开发的一种抗CD38 IgG1嵌合单抗，被开发用于治疗多发性骨髓瘤（MM）。EMA已经接受了isatuximab用于治疗难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的MAA，FDA也已接受该药的BLA，审批决定最晚于2020年4月30日公布。

[fam-] Trastuzumab deruxtecan

公司：AstraZeneca、DaiichiSankyo

[fam-] Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）是一种ADC，由抗人表皮生长因子2（HER2）人源化抗体与一种有效的拓扑异构酶I抑制剂偶联而成，被开发用于HER2阳性转移性乳腺癌等癌症的治疗。2019年10月，阿斯利康和第一三共宣布FDA接受了trastuzumab deruxtecan用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的BLA，并授予了优先审查资格。去年12月，该药已获FDA批准上市。

Inebilizumab

公司：Viela Bio

Inebilizumab（MEDI-551）是由Viela Bio开发的人源化抗CD19单克隆抗体，用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。2019年8月，Viela Bio宣布，基于Ⅱ/Ⅲ期N-Momentum试验（NCT02200770）的安全性和有效性结果，FDA接受了inebilizumab的BLA。该药先前曾获FDA授予突破性疗法以及孤儿药认定。EMA也授予了inebilizumab孤儿药认定。

Leronlimab

公司：CytoDyn

Leronlimab（PRO140）是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向趋化因子受体5（CCR5），该受体与多种病理生理过程有关，如HIV-1进入CD4 + T细胞、肿瘤侵袭和转移、非酒精性脂肪肝（NASH）发病、急性移植物抗宿主病(GvHD)发展。

2019年3月，CytoDyn宣布提交了leronlimab与高活性抗逆转录病毒疗法联合治疗HIV阳性患者BLA的第一部分资料，并预计在2019年底提交其余部分。除了HIV，该公司正在临床试验中评估leronlimab治疗转移性结直肠癌(mCRC)、NASH、转移性三阴性乳腺癌(TNBC)和急性GvHD的安全性和有效性。

Sacituzumab govitecan

公司：Immunomedics

Sacituzumab govitecan是一种ADC，由SN38（拓扑异构酶I抑制剂irinotecan的活性代谢物）与抗Trop 2抗体偶联而成。Trop-2在包括TNBC在内的大多数上皮癌中高度表达。根据I/II期数据，Immunomedics正在寻求sacituzumab govitecan治疗TNBC的加速批准。FDA先前授予了sacituzumab govitecan针对该适应证的突破性疗法和快速通道认定。

2018年7月，FDA接受了sacituzumab govitecan的BLA，用于治疗既往接受过至少2种疗法治疗的mTNBC患者，并授予优先审查。2019年1月，FDA发布了一份完整的回复函，详细说明了与批准有关的问题。2019年12月，Immunomedics宣布重新提交了BLA。

Satralizumab

公司：Chugai Pharmaceutical

Satralizumab是一种以pH依赖的方式结合IL-6受体的人源化抗体，目前正在接受EMA的审查。该药有望抑制NMOSD（一种罕见的终生自身免疫性疾病，其特征是视神经和脊髓的炎症性病变）的复发。Satralizumab被FDA、EMA和日本MHLW授予了孤儿药认定。FDA还授予了satralizumab治疗NMOSD的突破性疗法认定。

Narsoplimab

公司：Omeros

Narsoplimab（OMS721）是一种以甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2（MASP-2）为靶点的全人源IgG4单抗。MASP-2与补体介导的疾病有关，如血栓性微血管病（TMAs），包括造血干细胞移植（HSCT）相关的TMA和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。FDA先前曾授予narsoplimab治疗HSCT-TMA的突破性疗法和孤儿药认定。Omeros于2019年10月开始滚动提交narsoplimab治疗HSCT-TMA的BLA。同时，该公司也在准备向EMA提交MAA。

Tafasitamab

公司：Morphosys AG

Tafasitamab又称MOR208，是一种靶向CD19的Fc工程化IgG1单抗，CD19在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）等B细胞恶性肿瘤中表达。Tafasitamab的开发主要集中在治疗难治性DLBCL复发患者，已获FDA授予的突破性疗法和快速通道认定，并同时获得了FDA和EMA授予的孤儿药认定。2019年10月，MorphoSys开始向美国FDA滚动提交BLA，并希望在年底完成申请。向EMA递交MAA也在计划中。

REGNEB3

公司：Regeneron

REGNEB3是3种全人源IgG1单抗（REGN3470、REGN3471和REGN3479）的混合物，它们结合埃博拉病毒糖蛋白（GP）上的不同表位。REGNEB3已被FDA授予突破性疗法认定，Regeneron已经开始滚动提交BLA。REGN-EB3也被FDA和EMA授予了孤儿药资格。

Naxitamab

公司：Y-MABS Therapeutics

Naxitamab（hu3F8）是一种靶向disialoganglioside GD2的人源化IgG1抗体，disialoganglioside GD2在许多肿瘤中表达，如神经母细胞瘤、黑色素瘤、骨和软组织肉瘤和小细胞肺癌。

Naxitamab在欧盟和美国获得了治疗神经母细胞瘤的孤儿药认定，并获得了FDA授予的突破性疗法认定。2019年11月，Y-MABS Therapeutics宣布基于I/II期研究12–230 (NCT01757626)和关键II期研究201 （NCT03363373）启动naxitamab的滚动BLA，用于治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤。

三、2020年值得关注的抗体：非癌症适应证

根据截至2019年11月的公开信息，目前39种抗体疗法正在后期研究中接受评估，用于非癌症适应证（表3）。其中，7种新型抗体疗法的开发商称，他们可能在2020年递交BLA或MAA，包括tanezumab、aducanumab、evinacumab、etrolizumab、sutimlimab、anifrolumab和teplizumab。

表3 适应证非癌症、处于后期临床研究的在研抗体疗法

数据来源：mAbs

Tanezumab

公司：Pfizer、Eli Lilly

Tanezumab是选择性靶向神经生长因子的人源化IgG2抗体。与阿片类药物和其他止痛药（包括非甾体类抗炎药）相比，它具有新颖的机制。研究还表明，tanezumab尚未显示成瘾、滥用或依赖风险。FDA已授予tanezumab用于治疗骨关节炎（OA）疼痛和慢性下背部疼痛的快速通道认定。礼来和辉瑞计划在第一季度之前递交tanezumab治疗中至重度OA患者的BLA。

Aducanumab

公司：Biogen、Eisai

Aducanumab（BIIB037）是全人源抗β淀粉样蛋白（Aβ）IgG1单抗，被开发用于治疗早期阿尔茨海默症。2016年9月，FDA授予aducanumab快速通道认定。Aducanumab在两项针对早期阿尔茨海默症患者的III期试验（EMERGE [NCT02484547] 和ENGAGE [NCT02477800]）中接受评估。根据与FDA的讨论，Biogen和Eisai计划在2020年初提交BLA。

Evinacumab

公司：Regeneron

Evinacumab是一种全人源IgG4抗体，可与血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）特异性结合。FDA已授予evinacumab用于治疗家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的突破性疗法认定。Regeneron表示，临床研究数据将在2020年提交给监管机构。

Etrolizumab

公司：Roche

Etrolizumab是一种人源化抗整合素IgG1抗体，被设计用于治疗中至重度炎症性肠病（如溃疡性结肠炎(UC)）患者。目前有6项III期临床试验正在评估Etrolizumab在UC患者中的安全性和有效性。其中，HICKORY（NCT02100696）、LAUREL（NCT02165215）和GARDENIA（NCT02136069）这3项研究的主要完成日期是2020年4月。罗氏计划在今年提交etrolizumab治疗UC的监管申请。

Sutimlimab

公司：Sanofi

Sutimlimab（原名BIVV009）是一种人源化IgG4抗体，与免疫系统经典补体通路中C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s结合，从而抑制冷凝集素疾病（CAD，一种难以治疗的罕见自身免疫性溶血性贫血）中溶血的主要机制。FDA已授予Sutimlimab治疗原发性CAD患者溶血的突破性疗法以及孤儿药认定。赛诺菲可能会在2020年提交sutimlimab治疗CAD的监管申请。

Anifrolumab

公司：Astra Zeneca

Anifrolumab（MEDI-546）是一种抗I型干扰素（IFN）α受体1（IFNAR1）全人源IgG1抗体。通过结合IFNAR1的亚基，该抗体可阻断IFN-α，IFN-β和IFN-ω的作用。Anifrolumab正在III期临床研究中进行评估，以治疗中至重度系统性红斑狼疮（SLE）。FDA已授予anifrolumab治疗SLE的快速通道认定。阿斯利康可能会在2020年下半年提交anifrolumab治疗SLE的监管申请。两项III期研究（TULIP1 [NCT02446912] 和TULIP2  [NCT02446899]）正在评估anifrolumab的安全性和有效性。

Teplizumab

公司：Provention

Teplizumab（PRV-031）是Provention Bio开发的一种人源化Fc受体非结合型抗CD3 IgG1抗体，用于延迟或预防1型糖尿病（T1D）。FDA已授予teplizumab突破性疗法认定，EMA也授予了该药PRIME（Priority Medicines）认定。相关BLA申请有望在2020年第四季度提交。

四、2020年值得关注的抗体：癌症适应证

根据截至2019年11月的公开可用信息，共有40款抗体疗法正在后期临床研究中被用于治疗癌症（表4）。其中，9款新型抗体疗法的开发商表示，他们可能在2019年年末或2020年递交BLA或MAA，包括belantamab mafodotin、oportuzumab monatox、margetuximab、dostarlimab、spartalizumab、131I-omburtamab、loncastuximab tesirine、balstilimab和zalifrelimab。

表4  适应证为癌症、处于后期临床研究的在研抗体疗法

数据来源：mAbs

Belantamab mafodotin

公司：GlaxoSmithKline

Belantamab mafodotin也被称为GSK2857916，是一种ADC，由抗B细胞成熟抗原IgG1抗体与细胞毒性药物monomethyl auristatin F偶联而成，被开发用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者，已获得FDA授予的突破性疗法认定以及EMA的PRIME认定。此外，两个机构同时授予了该药孤儿药认定。GSK目前已递交上市申请。

Oportuzumab monatox

公司：Sesen Bio

Oportuzumab monatox (Vicinium, VB4-845)是一种由靶向EpCAM的人源化scFv和Pseudomonas exotoxin A组成的重组融合蛋白。该药靶向肿瘤细胞表面的EpCAM，使其内化，释放载荷外毒素（exotoxin）以诱导细胞凋亡。FDA已授予该药用于治疗BCG（bacillus Calmette-Guérin）无响应性非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)的快速通道认定。目前，Sesen Bio已递交该药的上市申请。

Margetuximab

公司：Macrogenics

Margetuximab (MGAH22) 是一种嵌合抗HER2 IgG1抗体。FDA已授予该药治疗转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者（先前接受过抗HER2靶向治疗）的快速通道认定。基于III期研究SOPHIA (NCT02492711)的结果，开发商已向FDA递交BLA。

Dostarlimab

公司：GlaxoSmithKline/Tesaro、AnaptysBio

Dostarlimab (TSR-042)是一种人源化的IgG4抗体，可与PD-1受体结合，有效阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用，被开发用于治疗卵巢癌、子宫内膜癌等实体瘤。多项III期临床研究正在开展。

Spartalizumab

公司：Novartis

Spartalizumab（之前被称为PDR001）也是一款人源化IgG4 PD-1抗体，被开发用于治疗包括黑色素瘤在内的多种癌症。诺华预计在2020年提交spartalizumab联合dabrafenib和trametinib治疗转移性黑色素瘤的上市申请。

131I-omburtamab

公司：Y-mAbs Therapeutics

131I-Omburtamab（先前被称为8H9或burtomab）由一种靶向B7-H3抗原的鼠源IgG1抗体和碘-131组成，目前正在被开发用于治疗儿童中枢神经系统/柔脑膜转移(CNS/LM，一种罕见、通常致命的神经母细胞瘤并发症)患者。131I-Omburtamab已被FDA授予针对这一适应证的突破性疗法认定。Y-mabs Therapeutics预计将于2020年初开始滚动提交该药的BLA。

Loncastuximab tesirine

公司：ADC Therapeutics

Loncastuximab tesirine是一款ADC，由靶向CD19的人源化IgG1抗体与pyrrolobenzodiazepine (PBD)-二聚物毒素偶联而成，被开发用于治疗B细胞血液恶性肿瘤。FDA已授予该药治疗DLBCL和套细胞淋巴瘤的孤儿药认定。ADC Therapeutics预计在2020年第二季度报告关键II期试验（NCT03589469）的缓解率数据，如果试验成功，将在2020年下半年提交BLA。

Balstilimab、zalifrelimab

公司：Agenus

Agenus公司目前专注于开发balstilimab（AGEN2034）和zalifrelimab （AGEN1884）作为宫颈癌的二线治疗药物。Balstilimab是全人源IgG4抗PD-1抗体，zalifrelimab是全人源IgG1 CTLA-4抗体。根据Agenus预测，基于FDA的加速批准途径，I/II期研究的结果可能支持最早在2020年递交BLA。

五、遭遇挫折的抗体疗法

除了积极的进展，2019年也有一些抗体疗法的研发和上市遭遇了挫折，比如rovalpituzumab tesirine研发中止、Lartruvo撤市。

Rovalpituzumab tesirine

公司：AbbVie

Rovalpituzumab tesirine是一款ADC，由一种靶向DLL3的人源化IgG1抗体与细胞毒性pyrrolobenzodiazepine二聚物D6.5通过可断裂蛋白酶linker偶联而成。DLL3在小细胞肺癌细胞中过表达，该ADC的临床研究主要集中在这类癌症上。然而，研究结果显示，Rovalpituzumab tesirine的临床活性未达预期。III期研究MERU（NCT03033511）表明，与安慰剂相比，该药未给患者带来生存益处。MERU试验已关闭，其它相关研发项目终止。

Olaratumab

公司：Eli Lilly

Olaratumab（Lartruvo）是一种抗PDGFR-α（platelet-derived growth factor receptor alpha）抗体，2016年10月被FDA加速批准用于治疗晚期或转移性软组织肉瘤。然而，随后的验证性试验（III期临床研究ANNOUNCE）未能进一步证实Olaratumab的临床益处。2019年4月，礼来宣布，从市场上撤回Lartruvo。

六、2020年有望创造新记录

总结来说，报告预计，基于截至2019年12月已经在接受监管审查的抗体疗法数据，2020年首次获批的抗体数量可能会创造新的记录。

参考资料：

[1] Hélène Kaplon et al. Antibodies towatch in 2020. mAbs (2019).

[2] 2019 FDA drug approvals. Nature Reviews Drug Discovery (2020).

来源：医药魔方