一文读懂中国抗抑郁药物研发进展_医药

2019

10/15

10:17

新浪医药新闻

作者： Acroypc、Shyi

医药

抑郁症是一种复杂的多维度、异质性疾病，也是一种全球范围内常见的精神疾病，全球累及患病人数超3.5亿。

图1 全球抑郁症患者人数地域分布

在我国有5400万人患有抑郁症，相当于100个人里至少有3个抑郁症患者。据北京大学第六医院黄悦勤教授等最新发表在《柳叶刀·精神病学》上的中国首次全国性精神障碍流行病学调查显示，抑郁症的加权12月患病率及终生患病率，分别为3.6%和6.8%。

由于抑郁症发病的年龄高峰为20-50岁的中青年，这一年龄段的患者多为职业人群，抑郁症患者常常饱受疾病带来的巨大的身心折磨，工作能力下降、难以处理人际关系还给患者及社会带来巨大的经济负担。更有甚者，对生命安全造成严重威胁，预测表明世界范围内，每40秒就有一名抑郁症患者死于自杀。

本文将会重点关注抑郁症用药市场以及在我国治疗药物情况，并由专家对疾病认知及治疗提出建议。

抗抑郁症药物市场现状

全球范围来看，根据IMS市场数据，2018年全球抗抑郁药市场销售77.55亿。在全球TOP10品牌中，武田和灵北联合开发的氢溴酸伏硫西汀（商品名Brintellix?/Trintellix?）以8.3亿元销售额位居榜首。其次为大冢和灵北联合开发的Brexpiprazole（商品名Rexulti?）、BAUSCH HEALTH的氢溴酸安非他酮（商品名Aplenzin?）、大冢制药的阿立哌唑（商品名Abilify?）等。

从中国来看，随着近年抑郁症患者的不断增加，市场规模呈现出逐年增容趋势。根据公开数据分析，2013年-2018年我国抗抑郁药市场销售从41亿元增长至87亿元，今年预计将超过95亿元。

在全国整体抗抑郁药市场中，医院用药占93%以上，其中进口药占约58%，灵北、辉瑞、礼来贡献了大部分销售额。在国内抗抑郁药销售排名TOP10中，灵北、辉瑞和山东京卫制药占据前三甲。此外，在TOP10中，国内药企已占据半数：除了山东京卫制药外，还包括华海药业、康弘药业、四川科伦、上药中西制药等四家药企。

中国近10年上市的抑郁症药物

目前，抑郁症药物治疗主要是抗抑郁药物，主要是在其他治疗不成功或者由于病情严重或缺乏治疗途径而无法进行心理治疗的情况下选择药物治疗。依据《中国抗抑郁障碍防治指南2015基本版》，A级推荐药物主要为选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）药物，如“五朵金花”：氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普兰。

图2 抗抑郁药类型

目前，国内市场上，抗抑郁药物已达30余种，但近10年来，中国获批上市的抗抑郁药物仅3个，分别为盐酸米那普仑、阿戈美拉汀和氢溴酸伏硫西汀（如下图）。

图3 近十年中国获批上市的抗抑郁药物

氢溴酸伏硫西汀（Vortioxetine Hydrobromide）

伏硫西汀（Vortioxetine，商品名：心达悦?），是由丹麦灵北公司与武田制药联合研发的抗抑郁药物，并于2013年先后在美国和欧盟获批上市，2017年获得NMPA的批准，截止目前已获得全球70多个国家和地区的监管机构的上市许可，用于治疗成人抑郁症。其结构式如图。

图4 氢溴酸伏硫西汀化学结构式

氢溴酸伏硫西汀是一种非经典药理机制的多模式抗抑郁药物，作用于6个靶点（5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT3，5-HT7以及SERT），通过抑制5羟色胺转运体的再摄取和调节5-HT受体活性来发挥抗抑郁疗效。

伏硫西汀能够有效治疗中度抑郁症，2018年第2-4季度销售额达479万元。国内尚无仿制药上市，该化合物专利将于2022年10月在国内到期。目前，国内仅有扬子江药业集团一家企业申报氢溴酸伏硫西汀仿制药。

阿戈美拉汀（Agomelatine）

阿戈美拉汀（商品名：维度新）是由施维雅公司研发的新型抗抑郁药物，其作用机制突破了传统的单胺类递质系统，通过激活褪黑素受体1A和1B（MT1和MT2），以及拮抗5-HT2C受体，发挥抗抑郁药效的同时兼具调节生物节律的作用。该化合物结构如下图。

图5 阿戈美拉汀化学结构式

该药物于2009年首次在欧盟获批上市，并于2010年在我国上市。目前，阿戈美拉汀已被推荐作为治疗伴有睡眠障碍抑郁症患者的一线治疗药物，且纳入2019年国家医保目录。

2014年，江苏豪森药业集团生产的阿戈美拉汀首仿药物获批上市，并很快迅速占据阿戈美拉汀国内市场份额。2018年阿戈美拉汀国内销售额达1.41亿元，其中江苏豪森药业集团占据99.9%的市场份额。目前，国内共有27家企业申报（或联合申报）阿戈美拉汀仿制药制剂；其中，仅1家企业目前处于生产现场检查，其他企业均已获批临床。

盐酸米那普仑（MilnacipranHydrochloride）

盐酸米那普仑最早是由Pierre Fabre（皮尔法伯）公司研发，并于1996年首次在法国获批上市，随后分别于1999年和2010年在日本和中国获批上市，用于治疗抑郁症，2009年在美国获批新适应症纤维肌痛综合征。其化合物结构如下图。

图6 盐酸米那普仑化学结构式

盐酸米那普仑是一种新型的抗抑郁药，作用于SERT和NET，是唯一一个NET作用大于SERT的SNRIs药物，其抗抑郁药效较强，已纳入基药目录及医保目录。目前，国内市场上盐酸米那普仑仅有上海现代制药一家仿制药企业生产并销售，2018年国内销售额为4263万元。

近期抗抑郁症临床在研品种

截至目前中国临床在研抗抑郁症品种共计27个，包括12个临床III品种（其中有4个已终止），8个临床II期品种、1个临床I/II期品种和5个临床I期品种。其中大部分均为已上市药物扩展抑郁症适应症。除此之外，仅有1个创新靶点即Glycinetransporter 1，但该靶点已有12个终止研发临床品种。

全球范围内，2019年3月19日，美国FDA批准Sage Therapeutics研发的Zulresso（brexanolone）静脉注射剂上市，用于治疗成年女性中度和重度产后抑郁症。Zulresso成为首个用于治疗产后抑郁症的获批药物。

此外，强生集团旗下的杨森（Janssen）公司的突破性疗法也获得FDA批准上市，用于治疗成年治疗抵抗性抑郁症患者，Spravato是30年来第一款具有创新作用机制的获批抗抑郁疗法，其成分是氯胺酮（ketamine）的S镜像异构体。

值得一提的是，2019年9月5日，国内企业普洛药业全资子公司浙江巨泰药业有限公司的盐酸安非他酮缓释片获FDA批准，用于治疗中重度抑郁症以及季节性情感障碍。原研药物由VALEANT INTERNATIONAL BARBADOS SR研发，于2003年8月28日在美国上市。

专家建议：提高疾病认知保持心理健康

目前公众对抑郁症的了解更多地局限在情感症状，比如情绪低落、兴趣减低、悲观、思维迟缓、缺乏主动性、饮食、睡眠差等。很多抑郁症患者有躯体症状表现。但是，躯体症状常常掩盖原有疾病，使临床医生不易及时做出抑郁症诊断，影响抑郁症的就诊率、检出率以及早期诊断。另外，由于认知率还不够高，有很多人没有意识到这是一个可以治疗的疾病。因此，相比于其他慢性疾病，抑郁症的就诊率处于较低水平，每10个患者里面仅有2位寻求医疗帮助或接受治疗。

南京医科大学附属脑科医院副院长张宁教授认为，抑郁症面临最大的问题是绝大数人没有去求治。“他不了解、不认为这是一个问题，不认为这是一个疾病，导致没有任何的治疗经历，没有获得过任何形式的干预。”

实际上，大部分的问题通过早期的干预达到可以缓解，阻止进一步发展成疾病。张宁教授强调，“早发现、早预防、早治疗，提高公众对于抑郁症的认知水平是非常必要的”。同时，张宁教授也建议，“日常生活中，大家需要重视心理品质的培养，关注心理健康。”