活体药物还是医疗技术——十字路口的国内CAR-T企业

CAR-T在中国，可谓一波三折。

从2009年开始，细胞治疗正式从灰色地带走到监管之下，卫生部将其列入第三类医疗技术重点监管；2015年，卫计委发布通知，针对细胞治疗，配套政策采取“双重备案”模式。这一时期，医疗机构肆无忌惮，市场更加混乱；直到2016年“魏则西事件”后，医疗机构滥用细胞治疗牟利的“盖子”被揭开。卫计委明令禁止医院就细胞治疗进行收费，同时食药监明确将细胞制品列入药品评审；2017年底，诺华和凯特公司的CAR-T产品相继在海外获批上市。在此刺激下，国内市场也开始兴奋起来。截至目前，全国已经有12个CAR-T项目进入临床审批，CAR-T领域企业更是多达上百家。

然而，故事还远没有结束。不久前，卫健委发文，解读明确：体细胞治疗转化应用项目备案后可以转入临床应用并进行收费，这意味着医疗机构以细胞疗法开展收费治疗的大门将重新开启，细胞治疗管理实行双轨制监管。申请备案的医疗机构将以合法身份，杀入生物药企在细胞治疗领域的“保留地”，与后者展开竞争，分食潜力巨大的细胞治疗千亿级市场。

CAR-T究竟是活体药物还是医疗技术？仅是定义之差，却影响着整个行业的走向。十字路口，于国内CAR-T企业而言，路在何方？

一

起了大早，赶了晚集？

早在2016年2月，全球还没有任何CAR-T产品上市之时，药明巨诺作为首家中外合资企业率先起跑，引进美国巨诺的CAR-T技术平台及其在研产品JCAR017。

“工艺和质量控制决定产品的疗效，而稳定性和一致性是CAR-T公司面临的最大挑战。” 药明巨诺CEO李怡平说，CAR-T作为一种个性化治疗方案，是用病人自体的免疫细胞来制备的。从检测到改造、培养、扩增，不可能像化学药那样每批次放行很多数量。要想保持产品安全性及不同批次间的质量稳定性，最关键的是要有完整的生产工艺和全程的质量管理。这也是行业的基本共识。

以淋巴瘤为例，接受CAR-T治疗的患者大多为末线病人，部分患者在历经了无数次的化学药物治疗、放射治疗、靶向治疗后，体内的淋巴细胞已数量不足且被严重损伤，有时淋巴细胞亦不能满足生产标准。对于不同品质的淋巴细胞，经过生产最终成为符合统一质量标准的CAR-T产品，这对于生产工艺要求极其严苛。

“药明巨诺的优势，在于以巨诺公司的成熟技术平台为依托，以完善的生产管理控制体系作为支撑，这是初创公司难以具备的。”李怡平称，药明巨诺站在巨人的肩膀上开展CAR-T研发和产业化。在他的计划里，第一阶段，是要通过合作、引进的方式在中国快速建立起细胞治疗的平台，把巨诺公司最好且成熟的技术和产品尽快引进到中国。在引进合作过程中，逐渐消化吸收巨诺公司积累的CAR-T领域知识和经验，并形成本土经验。事实上，这不只是药明巨诺的思路，也是几乎每一个CAR-T合资企业的思路。

令人意想不到的是，原本在国际CAR-T领域最具优势、发展速度最快的美国巨诺公司因临床意外，导致JCAR015项目中止，只好转向了其他靶点。与此同时，诺华和凯特的CAR-T产品率先上市。有人开玩笑说，药明巨诺“起了大早，却赶了晚集”。

此后两年时间，药明巨诺自练内功，搭建技术平台，打磨改进工艺，完善产品疗效。在刀光剑影、争分夺秒的CAR-T江湖里，药明巨诺却显得很从容。用李怡平的话说，“我们一直在打基础。”

JWCAR029是在研产品JCAR017基础上开发，由于巨诺自己的产品也未上市，可借鉴的数据并不多，只能自己一步步摸索工艺优化的过程。研究过程中，药明巨诺发现，JCAR017原本在美国的工艺是将CD4和CD8细胞分离出来，使用两条产品线生产，最后按照1︰1 比例混合回输到病人体内。但如果提取CD4和CD8细胞后混合不做分离，在一条生产线上培养、生产后，再一起回输到病人体内，两条路径疗效一致，时间缩短且成本却可降低一半。

李怡平表示，CAR-T产品在美国定价40万美元左右，售价极高，在中国市场做CAR-T需要考虑患者的负担问题。在保证质量的前提下进行工艺改良，缩短生产时间，降低生产成本，这既是中国本土工艺优化的经验，也是未来产品的优势。

二

要做就做最好的CAR-T产品

去年，药明巨诺CAR-T产品JWCAR029向国家药监局递交临床申请。药监局工作人员拿到数据一看，惊讶地说：“你们竟然做了这么多数据，早该提交申请了。”这也成为国内首个以CD19为靶点获批临床的CAR-T产品。

根据国外学术会议报道公布数据，药明巨诺的产品是CD19靶点产品中安全性最好的，无论是细胞因子风暴、神经毒性，明显比其他产品小得多，“是Best-In-Class的产品”。李怡平说，美国巨诺在安全事件发生后，花费1年多时间详尽调查，梳理了很多技术性细节，这些经验和改进措施都传递到了药明巨诺，特别是病毒载体设计非常优秀，使得药明巨诺在安全性管理方面显着提升。

产品安全性的提升，带来的是市场的根本性变化。李怡平算了笔账：在美国有真实的临床案例，如果CAR-T产品稍微有点副作用，病情反反复复，那么病人的治疗成本将是50万元的产品费用再加上50-100万元的住院费用。如果产品没有副作用，并且注射最低剂量病情就可以完全缓解，那么这将是一劳永逸，住院成本将大幅降低。

更令人期待的是，由于CAR-T安全性尚不能保证，多用于末线治疗，给予癌症病人最后一线希望。但随着产品安全性的提高，CAR-T完全可以推向二线、三线病人的治疗，这意味着行业规模的扩容，市场容量将大幅提升。“我们要做的是最好的CAR-T产品，最后用临床数据说话。”李怡平的声音虽很轻，但很笃定。

此外，由于CAR-T自身特点限制，在异体通用型CAR-T成熟之前，供应链和产能也是行业的一大痛点。从小规模的实验到大规模生产，在保证安全和疗效的前提下，要快速制备出合格的CAR-T产品，其实要求非常高。目前，药明巨诺已在上海外高桥有2000多平方米cGMP生产设施，每年最多可供应400-500患者。能够满足临床研究用药和初期商业化产品的生产需求。新的在建的商业化cGMP生产设施预计最快今年底完成GMP建设，其产能将满足至少1到2种CAR-T产品全国商业供货需求。“如果今天获批，那我们明天就能开始治疗病人。”

“不论是科学研究，还是产品开发，我们都牢记要一步一步扎实地向前迈进，不抄近路，不总想弯道超车。只有把早期的技术、工艺、质量管理做扎实了，后面才能做得更快。”李怡平说。

三

走通产业化后，行业共性难题才是未来战场

目前国内的CAR-T行业是生物药研发领域的热点，行业的产业化主导力量是两种企业，一种是依托引进的技术进行产业化落地，比如药明巨诺、复星凯特这类合资企业，其在质量标准和工艺有国外成熟的经验可以复制；还有一种是依靠自主研发的企业，如恒润达生依靠自主研发，获得3个CAR-T临床批件，成为目前国内CAR-T项目进入药物注册临床试验最多的企业之一。在国内CAR-T领域处于第一梯队。

目前，国内在正式临床阶段的CAR-T项目有13个，加上还在IND审批阶段的一共有超过30个。各个项目所处的进度不同，谁能从竞争中胜出？恒润达生副总经理黄飞认为，“关键是谁先把产业化走通。”从早期研究到临床获批，再到临床研究和产业化，CAR-T的一个个时间节点就是区分企业的分水岭，留给企业的想象空间还很大。但他认为，随着第一批项目完成临床研究，将会对行业造成一次洗牌。

合资企业虽然有“站在巨人肩膀上”的先发优势，但是在后续自主创新的产品线上，大家的起跑线都是一致的。CAR-T作为创新端和转化端同步推进的行业，未来研发能力才是企业持续发展的重头。黄飞透露，在TCR-T、异体通用CAR-T细胞、实体瘤等行业急需突破的领域，大家都在布局。

由于行业还处于早期，针对CAR-T的技术检测等第三方服务还没成长起来，企业在某些检测项目上只能自建技术平台，虽然一开始比较慢，投入也大，但是一旦平台建立，检测技术成熟完善，就能为后续项目奠定基础。后续第二个、第三个项目的推动将大大加速。“因为有些检测是新的，如果交给第三方CRO去完善去做，没有办法掌握时效性，会影响项目进度。因此恒润达生自己建立并验证了很多检测方法，比如说RCR检测等，这些方法也得到了CDE的认可。在这些方法学的建立上，因为是自己掌握了主动权，因此项目推动更快。”黄飞博士强调，企业要主导关键技术的自主研发，才能掌握好自己的节奏，这也是一种优势资源。

当记者提问时，黄飞也会低着头在笔记本上记下具体问题，一丝不苟，认真地像个学生。他的这一态度也侧面反映了整个团队的风格。

“从技术先进性上来说，我们和国外同行站在同一起跑线上。”谈到技术时，黄飞十分自信。他表示，恒润达生CAR-T技术核心的病毒工艺方面在国内独具特色。反应在未来产品上，恒润达生在CAR-T制备的质量稳定性和成本方面肯定是有优势的。“恒润达生用的是稳转细胞株的方式制备病毒，稳转细胞株制备病毒有工艺简单、批次稳定性好等特点，很方便做质量控制，在药品监管方面有先天的优势。另外，用该工艺路线成本低，恒润达生一直致力于研发老百姓能用得起的药物。”

“短时间内从默默无闻跑到行业头部企业，我们能做到快而不乱。” 恒润达生获批临床的3个项目，涵盖了主要的血液系统肿瘤，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤，其中两个进入临床一期，剩下一个即将进入临床。黄飞博士透露，公司今年还计划申报两个临床项目。再加上还在研发阶段的产品线，未来会形成研发、IND申报、临床研究分阶段梯度布局的研发和产业化格局。

截至目前，恒润达生拥有的18个项目，包括针对12个肿瘤适应症的CAR-T研发管线，以及溶瘤病毒、CAR-NK、个性化DC疫苗在内的其他研发管线，涵盖了主要血液肿瘤和实体肿瘤适应症。在恒润达生的研发计划里，18个项目分层次推进，其中3个已经拿到临床批件的项目有望进入国内CAR-T领域第一梯队，将以公司能承受的最大资源来推动。后续也会进一步推进双靶点以及和溶瘤病毒联用等项目。

明面上的产品，虽然大多创新性不强，同质化严重，但却是企业争夺资源、探索工艺、建立标准的试脚石。CAR-T，作为少数应用走在基础研究前面的肿瘤免疫治疗，行业真正有待突破的共性难题才是未来的战场。

四

监管路径不重要，统一标准最重要

无论是合资还是自主研发，CAR-T企业对工艺和质量控制的要求并无二致。

2015年1月，黄飞放弃大学教授职位下海创业。他拎着两个硕大的行李箱从山城重庆来到陌生的上海滩，辗转之后在张江创立了恒润达生。当时，国内的CAR-T研究还处在早期阶段，也是按照医疗技术的方向来监管。2016年，“魏则西事件”引发的举国争议，对免疫疗法整个行业影响巨大。

“从医疗技术到活体药物，监管方向的转变，意味着工艺、成本和商业模式等一系列的变化。不但产品要求大大提高，原本可以通过医院开展临床治疗获得现金流，现在企业不但要投入大量资金研发，盈利表也不断推迟，这对初创企业压力很大！”黄飞回忆说，当时很多CAR-T企业都已经放弃或者转型。“现在拿到临床批件的企业，一定是当初坚持下来的。”

CAR-T产品按药品申报，则要求从业者必须依照GMP标准，对药品生产作高标准的投入。厂房要按照生物制剂的GMP标准来建造，必须保证环境的绝对洁净，空调、人流和物流也都全部按照GMP的标准设置，每一个制备环节，必须有监控等。而这些条件，医院实验室很难达到国际同等水平。

“魏则西事件”后，恒润达生开始引进质控团队。现在质控团队已经占到恒润达生核心业务人员的1/3左右。和科学研发团队不一样，质控团队讲规范、讲流程，对研发团队的理念冲击很大。按照药品申报的要求，所有实验和数据都必须可溯源，保证其真实性。很多以往的数据都必须重新补做，之后的实验流程和操作都必须严格按照GMP标准。自我开刀，痛是必然的，但也因此形成了经验，规范了工艺，积累下来也就成了恒润达生自己的优势。

如今“双轨制”监管在即， CAR-T企业都在担心，这是否会降低竞争的标准。医疗机构利用自己的实验室即可直接制备患者治疗用的细胞，其成本会不会远远低于按照GMP标准进行药品研发的生物药企。细胞疗法既可按药品申报，又可按医疗技术申报，势必导致大家在申报上“就低不就高”。水往低处流，是不会往高处走的。

无论是活体药物还是医疗技术，监管路径不重要，重要的是都要合规，统一监管标准。作为企业，能做的就是严格把控自己的工艺标准和产品质量，保证安全性和有效性。“一定不要让产业回到‘魏则西事件’以前的状态！”黄飞呼吁说。

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来源：科way