FDA与咨询委员会意见不合：对新药是否获批影响有多大？

今年7月9日，FDA加速批准Karyopharm公司的Xpovio（selinexor）与地塞米松联用治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤。这项消息一经公布，立刻引起了广泛关注——就在不久前，肿瘤药物咨询委员会还以8：5票表决，反对对其进行加速批准。考虑到FDA通常会做出与咨询委员会一致的决定，这一批准可谓是出乎了不少人的意料。今日，药明康德内容团队也将结合Milbank Quarterly近期发表的一项研究，与各位读者分享FDA与咨询委员会出现意见不合的种种情况与结果。

来自于纽约大学（New York University）医学院和耶鲁大学（Yale University）医学院的研究人员发现，2008年至2015年期间召开的759次咨询委员会会议中，有404次涉及投票表决。这项研究审查了其中涉及投票表决的376次会议，其中271次（72%）涉及产品的最初批准，涉及补充适应症的会议为78次（21%），涉及安全措施的会议为27次（7%）。

研究显示，FDA的最终决定，有22%与咨询委员会的建议不一致。其中75%的决定，FDA在咨询委员会提出有利建议后做出更为严格的决定；25%的决定，在咨询委员会给出不利建议后，FDA做出了限制较为宽松的决定。

在FDA采取较为宽松的限制立场的21项决定中（即在咨询委员会做出不利建议后做出有利的决定），12项涉及安全措施（57%），8项涉及新产品批准（38%），1项涉及补充适应症（5%）。在FDA采取更为严格立场的62项决定中（即在咨询委员会提出有利建议后做出不利决定），48项（77%）涉及新产品批准，其中的29项新产品最终获批。虽然咨询委员会给出约束性意见与FDA采取更为宽松的决策之间，存在不一致的情况很少见，但这些批准往往最受关注。

这些案例中不乏知名药物，首款治疗杜氏肌营养不良症的注射剂Exondys51（eteplirsen）就位列其中。2016年，咨询委员会曾质疑支持这款药物获批的临床试验，但FDA最终仍然对其进行了批准，引起广泛争议。

本文开头提到最近获批的Xpovio也属于同一范畴。评审专家，来自梅奥诊所（Mayo Clinic）的S. Vincent Rajkumar教授曾表示明确反对，FDA却予以批准。俄勒冈健康与科学大学医学副教授Vinay Prasad对FDA的决定提出不同意见，指出需要考虑该药品的毒性，以及临床试验中致命性不良事件（发生率达8.9%）。

尽管存在不少具有争议的案例，但总体来看， FDA的决策比专家委员会更为保守。该研究指出，在涉及新产品批准、补充适应症或安全措施的情况下，FDA与咨询委员会之间的分歧更为常见，而与咨询委员会相比，FDA的批准决定会更为谨慎。这也反映出对于监管存在不确定性的情况，FDA往往采取更为保守的方式。

论文作者之一，耶鲁大学医学院研究员Audrey Zhang博士认为，只采用调查每次会议上投票同意与否来分析咨询委员会建议的研究方式本身也存在困难。这样的研究肯定会撇开某些类别，例如选择单一功效与安全性的批准问题，也会遗漏掉咨询委员会在具体讨论中的一些细微差异。例如，缺失咨询委员会成员在投票时犹豫不决的情况。作者指出，在涉及安全措施的情况下，咨询委会会议出现不一致的可能性显著增加，研究中将这些因素定义为标签变更，包括增加新的警告，采取风险评估与降低策略，或产品撤市。

在涉及安全措施的27次咨询委员会会议中，FDA做出不一致决策共有13次，其中的12次涉及限制性较为宽松的行动（即没有在1年内实施安全措施）。出现这样的不一致，与咨询委员会的共识程度较低有关，这样的情况，有可能导致监管机构采取针对医药产品安全的行动，而不是新的批准或补充适应症。这项研究还表明，公众利益代言人声明，咨询委员会成员的利益冲突，以及媒体报道等，通常不会干涉到委员会与FDA之间的意见。

FDA依赖咨询委员会会议来帮助平衡各种声音，用公开、透明的方式评估产品安全性与有效性的关键问题。尽管咨询委员会会议的结果并不具有决定性，但产品是否能成功，在很大程度上受咨询委员会会议影响。如何更好地应用咨询委员会机制，帮助提高监管机构的科学决策能力，值得各界关注。

来源：药明康德