病来垮一家？虚拟实验帮新药研发又好、又快、又便宜

众所周知，药物研发是一个高投入且漫长的过程，这直接导致了某些药品价格居高不下。

前段时间大获好评的电影《我不是药神》中的一句“我吃了三年的药，吃掉了房子，吃垮了家人。”就再现了这一问题。

传统药品研发的流程非常复杂，进入所谓的“临床阶段”，也不过才走完了漫漫制药长路的1/3——通常，新药研发需要十年以上时间，而光临床试验就分为三期，涉及千人以上的随机对照实验通常需要3-7年的时间方能完成。

如此漫长的流程和极高成本投入成为药品价格居高不下的一大原因。如今，不少药厂和医药研发企业都寄希望于通过改善药物研发流程降低药物研发成本——包括时间和资金成本——从而生产更多价格低廉的好药。

路径之一是正在临床试验中有所尝试的“虚拟实验”——这将可能为新药研发带来一些变革性的改变——如果虚拟实验有望成为常规做法的话。诚然，现在仍遇到了一些问题。

去年10月，位于麻省坎布里奇的生命科学公司AOBiome Therapeutics公布了为期12周的实验性痤疮治疗药物临床试验的结果。该公司称，其随机双盲安慰剂对照试验证明了，一种含有有益细菌的局部喷剂能够安全有效地降低痤疮病损的严重程度和数量。

该药物必须成功通过另一轮测试，即所谓的III期临床试验，AOBiome才能向食品药品监督管理局（FDA）申请上市许可证。

这一切听起来和标准药物开发流程没什么区别，但事实并非如此。

这场已完成的试验采用的是被称为“虚拟实验”的临床测试方法，具体操作手段如下：

通过社交媒体和互联网广告招募志愿者，对8,000多人进行在线筛选，以确定他们是否符合资格;

最终选出了372名试验参与者以邮寄形式接收药物或安慰剂；

AOBiome向每位参与试验的志愿者发放一部iPhone用于拍摄痤疮，志愿者需要通过一款手机软件把照片发送给医生兼研究员进行评估，并与研究团队的员工进行视频会议沟通；

这和一般的药物试验截然不同。

通常，传统药物试验的志愿者需要到研究站点多次，并且接受评估。评估时间需要预约，很多志愿者光在路上就得花费几个小时的时间，甚至还得为此请假。在德勤管理咨询公司（Deloitte Consulting LLP）生命科学业务的常务董事道恩·安德森（Dawn Anderson）看来，这种参与形式“在时间和精力上都造成了不小的负担”。而住得太远的患者也因此无法参与试验。

但AOBiome的痤疮药物试验完全不同——不设现场筛选面试，患者也无需亲自就诊——谓之“虚拟”试验。

提供这一虚拟实验服务的是洛杉矶临床试验公司Science 37（戳链接，详细了解）。这家公司使用专有的软件和无线设备，为医药公司提供虚拟临床试验服务，刚才提到的AOBiome就是它众多客户之一。

“我们把试验带到了患者家中，消除了阻止其参与的障碍，包括地理、时间和便利性障碍。”Science 37联合创始人兼首席医疗官贝琳达·谭博士（Dr. Belinda Tan）说道。

该公司针对抑郁症、酒糟鼻、糖尿病多样性的研究正在招募志愿者

在许多行业专家看来，Science 37的做法代表了我们迫切需要的趋势。

在美国，参与临床试验的人不到5%，而且他们往往无法长久坚持，平均退出率高达30%。据2015年一项分析显示，将近1/5的试验由于参与人数不足而过早关闭，不少试验最终耗费的时间是原定计划的两倍甚至三倍。

这无疑为药品研发带来了巨大的附加成本——如果能够保证参与临床试验的志愿者可以保证完成实验，那么将有可能大大节省药物研发周期及资金成本。

诚然，虚拟临床试验是否是未来的方向还存在争议，行业分析师指出，在虚拟实验（目前在美国100,000多项已注册的临床研究中所占的比例微乎其微）成为通用做法之前，我们仍需应对一系列挑战。这包括克服保守的企业文化、确保这项技术对患者而言易于使用、管理并分析24小时传感器产生的海量数据以及向监管机构证明数据的信度和效度。

然而，肯·盖茨（Ken Getz）等分析师也说了，为志愿者参与临床试验铺平道路对未来药物开发而言至关重要。盖茨在塔夫茨大学医学院任研究助理教授，也是波士顿临床研究参与信息与研究中心（Center for Information & Study on Clinical Research Participation，简称CISCRP）的创始人。这家非营利机构专门为公众普及关于临床试验参与的相关知识。CISCRP近期研究表明，退出试验的前5个原因“都与不得不前往某个实体地点参与试验所带来的不便有关。”盖茨说道。

“危险的是，我们可能因此无法以高效且经济实惠的方式将新治疗方法引入市场。”盖茨补充道。“并且做到迅速及时。”

迄今为止，虚拟参与仅在针对这些技术的观察研究中被试用过，且以早期药物试验为主（通常结合传统实体策略）。制药巨头辉瑞公司（Pfizer）是其中的尝鲜者。2011年，基于传统试验的结果，辉瑞公司治疗膀胱过动症的药物已经上市。但辉瑞希望将这些结果和虚拟试验结果进行对比，以确定无站点试验在未来药物研究中的可行性。

2012年，在辉瑞公司发起的一项名为REMOTE的研究中，活性药物或安慰剂被运送到参与者家中，志愿者需要使用辉瑞公司提供的手机，在电子日记中输入关于其膀胱功能的数据。然而，很多参与者中途退出，仅18人被随机分配到治疗组，远低于辉瑞283人的目标数量。2014年一篇期刊文章中指出，REMOTE项目中“初始在线注册程序过于复杂，电子日记也不好用。”

电影《达拉斯买家俱乐部》里的艾滋病患者罗恩·伍德鲁夫，曾为续命参与医学实验，但最终退出

但即便如此，REMOTE仍被视为一项开创性研究，启发了其他科学家探讨虚拟临床试验的可能性。

自REMOTE实验结果发布以来，全球最大的制药公司之一默克（Merck）已经完成了两场小规模的试点试验。在前几周的试验中，研究人员给14名健康的志愿者派发了糖尿病药物捷诺维（Januvia）西格列汀片，并指示他们在家中定期用手指针刺抽血，在稳定化矩阵中放置干燥，然后邮寄给研究员。接着，该公司对参与者展开调查，了解他们对在家进行此类操作的反应。

“结果和来到诊所抽血相比差不多。”默克临床供应技术主管马修·梅奥（Matthew Moyer）说道。“我们不想要差不多的结果；我们希望能优于目前的状态。”为此，他们给参与第二场试点试验的14名健康志愿者发放了一部小型设备，可固定于前臂，通过显微针抽取少量血液。据梅奥透露，志愿者表示这种做法的痛苦程度比手指针刺小很多，也更容易操作，和去诊所抽血相比，他们更倾向于这种选择。

法国制药公司赛诺菲（Sanofi）也测试了数字技术在临床试验中的可行性。在一种实验性药物的传统I期试验中，健康志愿者必须定期到访研究站点，测量体重、活动能力、血压和血糖水平。赛诺菲将试验范围扩展到志愿者家中。他们与麻省沃尔瑟姆的生物制药服务公司精鼎医药（PAREXEL International）合作，指导志愿者使用各种传感器和无线设备自行测量。

研究员目前正在将结果撰写成报告，但赛诺菲全球临床科学和运营主管莱昂内尔·巴斯克勒斯（Lionel Bascles）分享了一部分信息。“志愿者回家后，依从性（也称顺从性、顺应性,指病人按医生规定进行治疗、与医嘱一致的行为,习 惯称病人“合作”）略有降低，仍然很高，但略有下降。”巴斯克勒斯承认道。“第二，针对侵入性更强的检查，依从性也降低了……所以在家里，志愿者不太愿意测量血糖水平，但血压、体重和活动能力都很容易测量。”

AOBiome总裁兼CEO托德?克鲁格（Todd Krueger）表示，该公司开展测试的虚拟实验带来了显著的好处。线上招募相对较快，退出率低于预期，依从性也优于预期。“一旦你在线上与对方建立了关系，给他们发送邮件提醒他们使用产品就没那么困难了。”克鲁格说道。

克鲁格还指出，虚拟试验的执行成本低于传统试验，因为不需要培训和管理多个研究站点的研究员。此外，据德勤的安德森估算，患者若到访研究站点就诊，公司还必须支付高昂费用，每次就诊费用从3,000美元到7,000美元不等。“把这个金额乘以试验过程中每一名患者12-24次的到访次数，再乘以成百上千名患者，这就在研究预算中占据了极大比重，大概是60%或更多。”她说道。

正因药物研发成本极高，才导致仿制药比正规药便宜许多

公司还希望通过虚拟试验获得更多更好的数据。举个例子，2016年，英国制药公司葛兰素史克（GlaxoSmithKline ）赞助了一项针对类风湿性关节炎患者使用的iPhone应用的可行性研究。患者回答关于关节僵硬和疼痛的问题，并进行手腕运动练习，与此同时，这款应用记录下手机加速计传感器所捕捉的数据。

“这项研究发现，原始加速计数据可换算成一个分数，其准确度远远超过在医生诊室开展的运动评分练习。”一份德勤的报告指出。

制药公司认为，虚拟试验也是为实验性药物的疗效评估增加新标准的途径之一，科学家把这种标准称为“端点”。“有些生命科学公司并没有把注意力从传统端点、从癌症存活率等标准上转移开，而是增加了新端点，即客观定量的生活质量衡量标准。”美国临床试验软件供应商 Medidata Solutions的总裁兼联合创始人格伦·德·弗里斯（Glen de Vries）说道。该公司基于云端的软件平台被科学家、医生、统计学家及其他参与临床试验的人所使用，其中包括葛兰素史克的试验。德·弗里斯指出，参与者可使用智能手机、传感器贴片和其他数字设备，在家测量睡眠质量和活动能力等指标。

梅奥称，默克计划继续开展试点研究，而巴斯克勒斯也表示赛诺菲正在筹备多项研究。瑞士的诺华制药公司（Novartis）正携手临床试验公司Science 37开展3项试验，其中包括测试治疗丛集性头痛的实验性药物和针对纳什综合征（NASH syndrome，一种非酒精性脂肪性肝炎）实验性药物的试验。在每一场试验中，Science 37一方面线上招募患者，邀请患者远程参与试验，另一方面线下招募其他患者，并以传统实体形式跟踪研究。

Science 37的部分合作伙伴

“丛集性头痛也是一个很好的例子，证明了这项远程技术的强大之处。”诺华全球数字开发主管杰克·拉波特（Jake LaPorte）说道。

“这些人往往丧失了行为能力。”他接着说道。“具体取决于头痛的严重程度。因此，他们很难前往研究站点，接受医生的观察。”

当然，总有些试验无法做到完全虚拟化，比如需要X射线检查、核磁共振成像或活组织检查的试验。但据Science 37的谭博士分析，有些疾病和紊乱相比之下更适用于虚拟途径，因为患者本身已经在家里使用数字工具。“在我们最初挑选的治疗领域中，远程医疗是一种较为常见的做法，并且我们能够以虚拟形式联系患者并获取测量结果，包括糖尿病、皮肤病和精神科。”她说道。

然而，谭博士指出，我们最终将能利用数字工具减少患者到访研究站点的次数，甚至包括癌症药物的试验，前提是该药物的副作用并不严重。

Science 37的技术平台NORA，以端到端的数据管理完善人性化药物实验第一步

对所有实验而言，在完全或部分虚拟试验成为常态之前，研究者仍需跨越一些障碍。

生物制药行业远远落后于已经采纳数字技术的其他行业，比如银行业和零售业。默克公司的梅奥参与牵头一项TransCelerate Biopharma联盟的患者技术计划，该联盟由19家全球最大的生物制药公司组成，致力于简化和改进临床试验。这项计划近期对会员企业和其他公司进行调查，了解制药行业在将数字技术纳入临床试验方面进展缓慢的原因。

“其中有一个反复出现的原因，那就是从制药公司角度出发，它们害怕成为某个领域的先行者。”梅奥说道。“或许你正在尝试最前沿的技术，但风险很高，测试这项技术的投资成本相对较高。如果它行不通，或者不被监管机构批准，承担这一成本的责任就落在你这一家公司肩上了。”

TransCelerate正试图克服这种不情愿的态度，方法之一是建立数据库，供会员分享在试验中使用数字技术的经验。

TransCelerate的解决方案是以写作开发的方式鼓励临床研究生态系统中的利益相关者资源使用

另一项挑战是如何确保试验中所使用的传感器和数字工具生成准确的数据（比如心脏监护器正确测量心跳次数），并且确保数据不被破坏或盗取。当然，研究人员还必须说服FDA，证明数字数据是衡量药物安全性和有效性的有效方法。毕竟，在临床试验开始前，其设计必须获得FDA的批准。诺华的拉波特指出，“目前，FDA非常乐于参与逐项研究的讨论，他们的反应也很令人满意。”但他也补充道，制药行业确实需要FDA制定关于如何开展虚拟试验的通用准则。

FDA发言人特蕾莎·艾森曼（Theresa Eisenman）在一封电子邮件中确认该机构对虚拟试验感兴趣。“FDA对创新的试验设计持开放态度，只要它能够创造效率，满足患者需求，同时维护其权益和安全，并创建适用于监管决策的数据。”艾森曼说道。

除了已公开发布的信息，艾森曼拒绝针对FDA可能正在考虑的任何行业指导标准发表评论。但考虑到所有变量和患者对技术的不同适应程度，一些专家认为，结合虚拟元素和面对面访问的混合式试验将拥有最大的成功几率。

“数据告诉我们，患者最重视他们与研究协调员及研究者之间所建立的关系。”塔夫茨大学医学院的盖茨说道。“要想远程培养这种和谐关系，谈何容易。”

来源：快公司

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