Nature深度综述：自动化的新药发现

小分子新药的发现并不简单，而是一个多维度的问题。为了满足化合物的疗效、药代动力学、以及安全性等指标，我们需要一再对分子进行优化。最近，《Nature Reviews Drug Discovery》期刊发表了一篇名为《Automating drug discovery》的文章，结合近期在微流控协助的化学合成，以及人工智能等方面的进展，为我们从多个角度介绍了新药发现的自动化流程。在今天的这篇文章中，我们也将为各位读者整理这篇综述中的内容。

我们为什么需要自动化？

“自动化”往往是“更快更好”的近义词。在新药研发领域，自动化系统并不是一个新兴的词汇。很早之前，中通量到高通量的机器筛选就已经成为了医药行业的标配之一。然而，能将化合物设计、合成、测试进行整合，并自动迭代的一体化系统尚没有在业内得到大规模的应用，这也给未来留下了不少的发展空间。

新分子设计的基本流程（图片来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

近年来，在“器官芯片”和人工智能上取得的进步，有望促进自动化系统的发展。新技术也有可能使得自动化系统进一步减少错误率、减少材料成本、缩短合成与测试的周期、快速对化合物进行反馈和优化、以及对分子进行客观的设计，减少人为带来的偏差（bias）。

分子设计

在传统的新药发现模式中，药物化学家们往往会面临多维度优化的挑战：一款成功的药物分子需要考虑吸收、分布、代谢、排泄、以及毒性（ADMET）等多个属性，我们应该选择分子的哪个属性率先进行优化？

不少专家们提出了一些有望提高成药概率的原则，“里宾斯基五规则”就是这样的例子。人工神经网络的早期应用，则让我们开始借助计算机的力量。人们逐渐意识到，我们能够通过对信息的综合分析，决定如何对先导化合物进行选择和优化。相较于基于经验的指导，这样的方式更具理性。

这拓展了de novo的分子设计方法。在这种方法里，由计算机产生的分子设计假设，能决定下一步生产哪些分子。在本篇综述中，作者也给出了一些经典的案例，彰显了虚拟分子设计的潜力——无需合成大量分子，机器就能针对性地设计出具有特定属性的分子。

虚拟分子设计无需合成大量分子，就能带来具有特定属性的产物（图片来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

作者指出，这些由电脑协助设计的分子，彰显了这一系统的潜力。将来，借助于计算机的de novo分子设计，将会带来全新的化学分子，且这些分子都会具有想要的性质。而下一步，自然就是如何在自动化药物发现平台上去合成这些分子。

化合物合成与筛选

化合物自动化并行合成有着快速、高通量、可重复性高、以及材料消耗较少等优点。因此，在同等的时间、同样的人力情况下，自动化合成有望带来更多的探索结果。

目前，基于微流控的合成与分析系统在新药发现领域有着较好的应用潜力：在传统的自动化“试错”系统中，算法一次能对一个参数进行调整。这虽然能达到局部最佳，却未必能找到全局最佳。而微流控系统有望带来更为全面和复杂的算法，解决这一问题；此外，药物化学中的原材料成本较高，且部分中间产物可能有未知的潜在风险，而微流控系统有望降低对人体的暴露，且将原材料的消耗降到最低。

作者也在综述中指出，微流控设备不但能为化学带来支持，还能在人类细胞系、生物活检样本、以及器官模型中进行筛选的工作，避免动物模型中的潜在问题。举例来说，我们能利用人类的肝细胞制造“肝脏芯片”，筛选能够结合细胞色素P450的分子，并通过HPLC-质谱技术，分析这些分子会对代谢产生怎样的影响。

一体化的循环

新药发现过程中的一大挑战在于时间成本：许多化学反应耗时较久，而大通量的筛选也势必需要大量时间进行测试。因此，如果能将合成与测试更好地进行联合，就有望进一步提高自动化系统的运行效率。在这篇综述中，作者为我们勾勒出了一幅一体化循环的示意图。这个系统由多个相对独立的功能性元件联合而成，包括了分配器、混合器、反应器、以及检测器等。

传统模式（上）与新模式（下）（图片来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

此外，随着近年来的技术发展，由数据驱动的机器学习方法不再是科幻，而实实在在地成为了可行的方案。作者认为，它也有望被整合入一体化的新药发现平台，依据算法对候选分子进行评分。只有从一开始就找对前进的方向，我们才有望找到潜在的成药分子。

当然，对这些机器学习算法，我们需要辅以大量的数据。用作者的原话说，只有从“大数据”中，机器才能“深度学习”。要知道，潜在的分子结构数量庞大。基于各种数据库里的海量数据，我们终于能开始训练机器算法，识别药物化学分子背后的潜在逻辑与模式，设计并生产出具有合适分子结构的化合物，用于后续的一系列分析。

但作者也指出，尽管机器学习是一个具有突破性的工具，我们也不应该被当下火热的人工智能浪潮冲昏头脑。深度学习很有用，但它不是释放魔法的魔杖。只有找对应用的领域，它才会变得很有用。

机遇与挑战

从目前的一些概念验证性实验与先期应用来看，可以预期一体化、自动化的新药发现系统能带来不少益处，这包括了降低错误率（减少假阳性率），快速执行（更快找到先导化合物），对材料的低消耗（推进绿色化学），更直接的合成方案等。但我们也必须承认，新药设计是一个复杂的过程，而化学结构与生物学活性之间的关系，也是非线性的。因此，在这些自动化的系统在实际应用上，还存在一些局限。

其一是效率与深度之间的平衡。为了增加新药发现项目的生产率，人们往往希望能缩短合成与测试的周期，但这样的系统不易将每次的测试结果都返回给系统，优化初始的假设。作者指出，没有反馈，就没有学习。

第二则是技术上的挑战。尽管我们已经能快速地一步合成单个化合物，或是化合物库，但并不是所有的新药发现的自动化系统都可以做到无缝衔接。举例来说，不同的化学反应需要不同的优化条件，需要不同的特殊硬件设备。不同的试剂也有不同的检测与纯化方案。这些都是将来有待进一步解决和优化的方向。

主动学习的机器学习模型能协助找到想要的分子，但我们需要足够的数据去训练这些算法（图片来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

第三则是机器学习技术上的限制。对于许多新药发现项目来说，人们并没有成百上千个可以用于机器学习的数据。而从有限的数据中获得的洞见，则还有待验证。

后记

从诸多属性来看，新药发现的系统是一个“混沌系统”，具有非线性和随机性等特征。想在这一领域取得成功，则需要在多个维度、多个模型中进行富有技巧性的探索。

从长远看，作者认为一个能够不断学习的人工智能，有望成为未来新药发现的核心。而药物化学家们则能省下时间，从机器模型带来的新颖方案中寻找灵感。作者最终总结说：“通过对自动化系统保有健康合理的怀疑，在化合物设计、合成与测试的计划和实施上应用新技术，并且不担心失控的风险，就有望为新药发现的成功率带来显著的提高。”

来源：药明康德

来源：药明康德（ID：WuXiAppTecChina）