华海药业“毒素门”

近段时间，华海药业的“毒素门”事件闹得沸沸扬扬，作为国内原料药的“排头兵”企业，华海药业一时站到了舆论风口！

事件始末

7月5日，欧洲药品管理局（简称“EMA”）发布公告称，检测出浙江华海公司所生产缬沙坦的原料药产品中，含有一种名为N-二甲基亚硝胺（NDMA）的致癌物质（又称二甲基亚硝胺，属IARC第2A类致癌物质，可能对肝、肾有影响，甚至可能诱发肺癌和肝癌），在审查期间，欧盟各国正在积极召回问题产品。

7月6日晚间，华海药业发布了《关于缬沙坦原料药未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的公告》，该《公告》披露，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺（NDMA），经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微（“极微”含量究竟有多少，华海药业却未作任何披露），且就业内采用的相同生产工艺而言，具有共性，“该杂质含有基因毒性”。公告称，考虑到该杂质的基因毒性风险，公司在发现该情况后立即停止了现有缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了单独保存，暂停所有供应，并向客户和相关监管机构进行主动告知，同时，华海药业已对其他沙坦类产品进行了评估，因生产工艺不同，确认其他沙坦类产品中不存在该NDMA杂质，目前华海药业的缬沙坦制剂在国内尚未上市销售。

华海药业方面强调，此次事件系公司先检测发现含基因毒性杂质，而后主动告知相关监管部门和客户。

EMA证实了这一说法，“目前正在审查含有浙江华海药业股份有限公司的缬沙坦原料药的制剂。审查是由于该公司在提供给欧洲市场的部分缬沙坦制剂的原料药中意外发现一种亚硝基二甲胺的杂质后而展开的”。

受“毒素门”事件影响，作为全球最大沙坦类原料药供应商的华海药业（2017年度该产品的销售额为3.28亿元）华海药业的的股价应声大跌，连续两个交易日被砸至跌停，市值蒸发近60亿元。

7月9日和7月13日，华海药业再相继公布《浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的进展公告》》（临 2018-061 号）（和《浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的进展公告》（临 2018-064 号），对该事件的进展进行跟进发布。

7月15日，华海药业再次发布公告称，公司决定对在美国上市的使用华海缬沙坦原料药的制剂产品从药房层面进行主动召回，因实施主动召回而产生的损失公司目前尚无法准确预估，需视药店存量数据而定。同时，公司主动暂停美国市场的供应，可能会面临因暂停供货而引起的赔偿损失，目前公司正积极协助公司下属子公司寿科健康美国公司实施相关召回工作，并根据与客户签订的相关协议文件，积极与客户协商解决方案，以将损失降到最低。

据了解，华海药业的缬沙坦片及缬沙坦氢氯噻嗪片分别于2015年9月及2016年5月在美国上市，2017年度，公司缬沙坦制剂销售收入为2043万美元，2018年上半年，公司缬沙坦制剂预计销售收入约为1100万美元。

由此，美国FDA提醒医护人员和病人，他们要主动召回几种含有有效成分缬沙坦（valsartan）的药品，缬沙坦药物主要用于治疗高血压患者，以减少心脏病发作和中风等并发症，它也用于心力衰竭或近期心脏病发作的患者。

除了美国，华海药业的缬沙坦原料药还主要销往欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场，由此，其他国家也在进行召回含有华海药业提供的缬沙坦原料药的产品，截止当前，这次世界性回收活动需回收2300批次缬沙坦降压药，涉及全世界22个国家，其中包括：德国、挪威、芬兰、瑞典、匈牙利、荷兰、奥地利、爱尔兰、保加利亚、意大利、西班牙、葡萄牙、比利时、法国、波兰、克罗地亚、立陶宛、希腊、加拿大、波黑、巴林和马耳他。

国内同行受波及

众同行也受到此事件波及，根据澎湃新闻的报道，上市公司哈三联对外表示，公司决定主动召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的缬沙坦分散片产品，其缬沙坦分散片的确是在国内销售，目前已在着手召回。

华海药业是哈三联的三家缬沙坦原料药供应商之一，该公司将对召回产品进行亚硝基二甲胺杂质检测，本次召回不涉及其他供应商供应的原料药生产的缬沙坦分散片及公司的其他产品。

同时，据时代周报的报道，同为缬沙坦原料药生产商的浙江天宇药业、浙江新赛科药业均收到了来自欧洲药品质量管理局（EDQM）的邮件，要求自查缬沙坦产品中的NDMA杂质，限度暂定为0.3PPm。7月10日，天宇药业和新赛科药业双双发表声明称未检出NDMA杂质。

而7月9日，正当华海药业对此事件在网络召开投资者说明会时，有投资者带着质疑在另一同业对手宁波美诺华药业的互动平台询问，美诺华的董秘当即作出回应。经自查公司的缬沙坦产品中无NDMA残留，其欧洲主要制剂客户自查结果亦无NDMA杂质残留。

对于大众最为关心的“万一服用了此药会怎样”，某知名药企一位科研带头人表示，根据2017年世卫组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单，亚硝基二甲胺属于2A类致癌物，是欧洲药品管理局重点检查和排除的基因毒性物质。

根据相关行业指导原则，人每日摄入基因毒性杂质应控制在1.5微克以内。“大剂量服用肯定会有毒性，但华海缬沙坦中测出是微量，对于长期微量服用是否有毒性暂时还没有数据和结论。”上述科研人士认为，这类物质的量非常低，不足以产生有些报道所说的严重后果，如果超过规定量了，只是对人体影响的可能性会增大，不意味一定产生损害。

用惯了这类降压药的患者有没必要换药？他表示，缬沙坦制剂上市多年，属于非常成熟的产品，目前并没有特别异常的不良反应发生，如果排除掉是涉事产品的话，市面产品安全可信。

生产工艺疑云

二甲基亚硝胺究竟是如何进入药物的？有专家表示，在原料药、制剂生产过程中加以严格把关，包括对生产工艺改进优化、相关检测手段一起跟上、储存条件严格控制等，亚硝基二甲胺的量是完全可控的。其进一步解释说，这类杂质原本就是极其少量的，是在原料药合成过程中产生的副产物，必须控制含量低于1/10万以内，不排除是因企业生产工艺所致。

一位接近华海药业的业内人士对时代周报表示，华海药业的缬沙坦原料药曾在几年前变更了新工艺，此次发现的NDMA杂质即为新工艺路线生产过程中产生的固有杂质。“这个工艺已经使用了几年，欧洲也有部分缬沙坦原料药厂商使用类似生产工艺，但目前只有华海检测鉴定了这种杂质，跟检测技术也有些关系。”

华海药业方面亦承认曾改动生产工艺。“随着公司检测技术的提升，在这次优化评估过程中发现了这种杂质。但之前的工艺都是获得相关国家注册部门批准的。”

华海药业在公告中称，公司缬沙坦原料药均严格按照各供应所在国的GMP标准和注册法规要求合规生产，“单个未知杂质含量”及“总未知杂质含量”一直符合国际注册标准。

据了解，目前各国的注册法规对缬沙坦原料药生产工艺中产生的NDMA杂质可接受控制限度尚未有标准出台。也就是说，此次华海药业缬沙坦原料药中检出NDMA杂质，实际上触及了监管的空白。

华海药业方面表示，目前公司正积极地与包括美国FDA在内的各国监管机构进行主动沟通，希望尽快能够制定出原料药中关于NDMA杂质可接受控制限度的行业标准。同时，公司正在对现有生产工艺进行优化，新工艺能够避免在生产过程中产生杂质NDMA。“我们需要申报新的工艺，获得批准后再重新进行生产。这并不涉及注册重大变更，产能也做好了准备安排，希望尽快恢复生产和全球供货。”

来源：医谷网综合报道