合成致死新机制！有望攻克PARP抑制剂耐药性

专注于开发肿瘤学创新药物，尤其是针对罕见和耐药性癌症药物的Onxeo公司近日宣布，评估在研新药AsiDNA?（DNA修复抑制剂）与PARP抑制剂（PARPi）联合使用的临床前研究取得了积极成果。与不同PARPi联合治疗的深入研究的结果显示，在PARPi治疗后，AsiDNA?有预防肿瘤细胞产生耐药性，甚至逆转肿瘤获得性耐药的能力。结果还表明，在抗PARPi，同源重组机制有效（HR proficient）实体瘤的体外和体内模型中，联合治疗显示了强烈的协同抗肿瘤活性。公司计划把这些临床前研究的详细结果提交给同行评议的期刊和国际科学会议。在今年第四季度，临床试验DRIIV将展示AsiDNA?在患者中的活性和安全性的初步数据。

PARP（Poly[ADP-ribose] polymerase）是细胞中一种重要的DNA修复蛋白，主要修复DNA双链损伤。PARPi是一种针对PARP进行抑制的癌症疗法，这类药物是首个临床批准的旨在利用“合成致死”概念的药物。“合成致死”是在近一个世纪前提出的概念，本身来自于遗传学领域，后来拓展到了癌症治疗领域。在其最简单的形式中，同时改变两种基因或蛋白质（下图中显示为A和B）会导致细胞死亡，而单独改变其中一个基因/蛋白质则不会。

合成致死的原理（图片来源：参考资料[2]）

当这个概念应用于癌症治疗领域时，A代表的可以是某个致癌基因，肿瘤抑制基因或者致癌过程/途径，仅有A出现变化还不足以令癌细胞死亡，只有B也同时满足才能达到杀死癌细胞的效果。一旦鉴定出能与A有合成致死效果的B，就有可能将其作为在A功能有障碍的肿瘤细胞的治疗靶点。比如说，同源重组（HR）是细胞主要的DNA修复途径，某些肿瘤的HR机制有缺陷（A的变化），因此可能依赖于PARP介导的DNA修复以存活，所以PARP抑制剂（B，产生合成致死）已成为HR缺陷肿瘤的研究热点和有效治疗策略。然而，与其他靶向治疗一样，PARPi的抗性常常在晚期疾病中出现。所以，如何消除癌细胞对PARPi的抗性是个挑战。

Onxen公司的AsiDNA?就独辟蹊径，达到了能与PARPi合成致死，并且消除癌细胞对PARPi耐药性的效果。它是针对DNA损伤反应（DDR）的“first-in-class”DNA修复抑制剂，可模拟肿瘤细胞中的双链DNA断裂激活修复途径，然后从靶点移走修复酶，通过激动剂和诱饵的方式耗尽细胞。AsiDNA?已经通过局部给药的方式，成功完成了针对转移性黑色素瘤的1期临床试验，目前正在进行一项名为DRIIV的1期临床研究，评估针对实体瘤（IV）的全身给药的效果和安全性。

Onxen公司的在研产品线（图片来源：Onxen公司官网）

数据显示，在HR proficient的TNBC（三阴性乳腺癌）和SCLC（小细胞肺癌）的体外模型中，AsiDNA?能维持PARP表达，而这个修复酶会被PARPi抑制，从而消除了对PARPi的耐药性，甚至包括对PARPi耐药的癌症模型。PARP表达下调是支持PARPi耐药性发生的机制之一。由于AsiDNA?能够超活化PARP，在用AsiDNA?处理后增加了癌细胞中PARP蛋白的表达，这结果支持了使用AsiDNA?来维持对PARPi治疗的敏感性。

另外，在HR proficient 的TNBC体内模型中，采用PARPi药物olaparib联合AsiDNA?治疗，比单独使用olaparib治疗所观察到的完全缓解率增加了一倍以上（71％ vs 33％），在人源化患者衍生异种移植（PDX）小鼠模型中，olaparib联合AsiDNA?也抑制了对olaparib耐药的肿瘤生长！PDX模型被认为能高度预测临床药物效果。Olaparib是美国FDA和欧洲药品管理局在2014年12月批准的第一个PARP抑制剂。

Onxeo首席执行官Judith Greciet博士表示：“Onxeo正在开展雄心勃勃的AsiDNA?开发计划，特别是转化医学方面，将与各种抗癌药物联合，以提供旨在确定适应症和组合方式的战略信息。一旦获得DRIIV临床试验的第一批结果，我们就可以进一步开展临床开发。评估AsiDNA?与PARPi的组合是一个优先事项，因为它们的作用机制对于具有高度未满足的医疗需求的适应症是非常互补的。我们最近的研究表明，AsiDNA?与PARPi联合使用可以使PARPi克服对于特定遗传突变（如BRCA-）的需求，并且与单独的PARPi相比，联合疗法显示出强烈的协同活性。此外，该组合似乎既防止了发生对PARPi的耐药性，又能逆转已获得耐药性，这可以显着延长PARPi的治疗持续时间。因此，结合AsiDNA?和PARPi的治疗可以显着扩大符合PARPi标准的患者群体并提高其疗效，对于科学界、医药行业和患者来说，有潜力解决耐药性癌症的药物非常重要。”

我们祝贺Onxeo公司，希望这种新的药物能尽快给PARP耐药性肿瘤患者带来良好疗效！

参考资料

[1]New Preclinical Results on Onxeo's AsiDNA?, First-in-Class DNA Repair Inhibitor, Point to Strong Synergy and Reversion of Tumor Resistance when combined to PARP inhibitors

[2]PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic

来源：药明康德

来源：药明康德