国家药监局发布关于加强化学仿制药注射剂注册申请现场检查工作的公告

5月14日，国家药监局发布《关于加强化学仿制药注射剂注册申请现场检查工作的公告（2018年第20号）》。原文如下：

为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）的要求，严格药品注射剂审评审批，保障药品安全、有效，国家药品监督管理局决定加强对化学仿制药注射剂注册申请开展现场检查。有关事宜公告如下：

一、自本公告发布之日起，对已由省级药品监管部门受理并正在国家药品监督管理局审评审批的化学仿制药注射剂注册申请，国家药品监督管理局将加大有因检查的力度，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）在严格审评的基础上，根据审评需要提出现场检查需求，由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）实施现场检查。

二、需要现场检查的情况包括：

（一）注射剂的处方、工艺、内包材、生产设备发生变更，属于《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》规定的Ⅲ类变更或重大变更的情形的。

（二）国产制剂的生产地点（生产线）发生变更的。

（三）首次申报化学药注射剂型，相应生产线尚未生产过其他品种的。

（四）审评过程发现真实性存疑等需要核实的。

（五）收到真实性和可靠性问题投诉举报线索需要核实的。

三、核查中心将根据审评需要对化学仿制药注射剂注册申请开展现场检查，并通知注册申请人。检查重点包括注册申请人整体实施药品生产质量管理规范水平与申报品种无菌保证能力，以及品种申报时动态生产批次情况，包括生产批量等与申报资料的一致性、真实性等相关内容。必要时，核查中心可要求注册申请人在检查期间安排动态生产和抽样检验。

四、属于第二条（一）和（二）情况的，待审评结束后，药审中心不再通知省级药品监管部门重复进行生产现场检查。

五、注册申请人发现相关化学仿制药注射剂注册申请内容存在不真实、不完整等问题的，可以在核查中心通知现场检查前申请撤回。通知现场检查后不再接受撤回申请。

六、对现场检查发现存在真实性问题甚至弄虚作假的，将依法严肃查处。

特此公告。

国家药品监督管理局

2018年5月11日

医谷对于公告中的第二条第（一）点中“属于《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》规定的Ⅲ类变更或重大变更的情形的”进行补充阅读如下:

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》规定的Ⅲ类变更的情形：

（1）变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料：注射剂辅料种类或用量发生变更

（2）变更药品制剂的生产工艺：无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：①变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺；如终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等。②用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。③变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴的。④变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。⑤使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。

（3）变更药品规格和包装规格：此类药品规格变更包括缓释、控释制剂的规格变更，脂质体、气雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格变更，也包括普通制剂新规格中处方的辅料比例变化幅度超出本指导原则处方Ⅱ类变更允许的范围，或新规格中处方辅料种类发生变化等。在目前已有的药品规格之外的规格变更（即国内没有的新增规格）也属于此类变更。

（4）变更药品注册标准：此类变更一般认为对药品质量可能产生较显着的影响，具体情况如放宽原料药或制剂控制限度；删除原料药或制剂质量标准中的任何内容；变更原料药或制剂标准中有关物质、溶出度、释放度、含量测定等检验方法。

（5）变更药品有效期和／或贮藏条件：此类变更可能对药品质量产生较显着的影响。例如，放宽药品贮藏条件，在生产工艺变更、处方中已有药用要求的辅料变更同时修改有效期等；根据药品使用区域的变更和相应的稳定性试验结果，要求缩短有效期等。

（6）变更药品的包装材料和容器：此类变更一般对药品可能产生较显着的影响。具体情况如：

除Ⅱ类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶/输液袋。

对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：

将玻璃安瓿变更为带有丁基胶塞的玻璃瓶。

从其他包装系统变更为预填充系统。

从单剂量包装变更为多剂量包装。

包装容器的大小和形状发生改变。

去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。

包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。

变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。

（7）变更国内生产药品制剂的原料药产地：此类变更包括改变原料药生产地点，其原料药关键理化性质（如晶型等）与变更前不同；药品制剂质量发生变化，包括药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生变化；药品制剂出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。

《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》规定的重大变更的情形：

（1）处方变更分类：注射剂辅料种类或用量发生变更等。

（2）工艺变更分类

变更生产设备：不包含在微小、中等以上两种变更之内，对药品质量可能产生较显着的影响的生产设备变更。例如将湿法制粒设备改变为干法制粒设备，或相反变更；将烘箱干燥设备变为流化床干燥设备或相反变更；无菌过滤中滤器孔径、材质变更；延长总冻干时间的冻干设备的替换或增加等。

变更制剂生产过程：此类变更一般认为对药品质量可能产生较显着的影响。

无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：①变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺或者相反的变更；终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法或者相反的变更；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等。②用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。③变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴的。④无菌生产工艺中使用的过滤器材料或孔径的变更。⑤使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。⑥无菌工艺步骤的增加、减少或替代。

来源：国家药品监督管理局

来源：国家药品监督管理局