全球首个强仿「索非布韦」案例纪实

药品对于健康权的保障尤为重要，专利制度激励药品的创新和研发，但药品专利所造成的高价和市场垄断又会妨碍病患及时、充分地获得急需药品，严重威胁公共健康，并加重政府公共财政负担。2018年4月3日，国务院办公厅发布了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》（国发办[2018]20号），提出“明确药品专利实施强制许可路径”，指出“在国家出现重特大传染病疫情及其他突发公共卫生事件或防治重特大疾病药品出现短缺，对公共卫生安全或公共健康造成严重威胁等非常情况时”，为了维护公共健康可实施强制许可。本文介绍马来西亚近期对吉利德研发的丙肝明星药索非布韦（Sofosbuvir）采取的强制许可行动，希望为我国维护公共健康和促进药品可及性工作提供参考。

说到药品专利强制许可，即通常所称的“强仿”，马来西亚是亚洲第一个吃螃蟹的国家。专利保护与药品可及性之间的紧张在WTO《与贸易有关的知识产权协议》（TRIPS）于1995年生效之后日益凸显。2001年11月，WTO第四次部长会议在卡塔尔首都多哈通过了《TRIPS与公共健康多哈宣言》（《多哈宣言》），它承认公共健康问题严重影响许多发展中国家和最不发达国家，特别是那些饱受艾滋病、结核病、疟疾和其他传染病困扰的国家，重申了WTO成员充分利用TRIPS协议中包括专利强制许可在内的诸多灵活性条款促进药品可及和维护公共健康的权利。

2003年11月，即《多哈宣言》通过后的两年，马来西亚国内贸易合作和消费者事务部向本国一家药厂给予为期两年的进口授权，允许其从印度进口三种抗逆转录病毒仿制药用于本国艾滋病患者的治疗，即百时美施贵宝的去羟肌苷（Didanosine）与葛兰素史克的齐多夫定（Zidovudine）和拉米夫定（Lamivudine），此举使其国内药价降低81%。此前，马来西亚卫生部也曾试图针对抗艾滋病药物价格与上述两家药厂谈判，但均未取得成功。强制许可实施之后，其他一线和二线抗逆转录病毒药的价格也有了明显下降。[1]

马来西亚作出这一强制许可决定的主要法律依据是其专利法第84（1）条的“政府权利”。根据该条规定，如果出现国家紧急状态，或者公共利益需要，或者经法律认定存在反竞争行为时，政府或者第三方可以（申请）使用强制许可实施相关专利技术，无需专利权人同意。这一条款是马来西亚在国内法上落实《多哈宣言》和TRIPS协议有关“强制许可”的灵活性规定。

2017年9月20日，马来西亚政府又作出了第二个历史性决定，同样依据第84（1）条，内阁批准行使政府权利，对吉利德生产的直接作用抗病毒药索非布韦实施强制许可，以便从埃及进口400毫克索非布韦片剂用于公立医院的患者需求。[2]这是对索非布韦强仿的首个案例。

索非布韦是吉利德公司研发用于治疗慢性丙肝的直接作用抗病毒药。它的诞生拯救了过去只能用干扰素治疗并需忍受极大副作用的丙肝患者，开创了丙肝纯口服治愈时代，为全世界众多丙肝患者带来了希望。2013年12月6日经美国FDA批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局（EMA）批准在欧盟上市，2017年9月22日，国家药品监督管理局（前国家食品药品监督管理总局）批准其在中国上市。

索非布韦最初在美国上市时，定价为一个疗程12周84000美元，即每片1000美元（按克计算是黄金价格的67倍）。2014年，吉利德凭借索非布韦和丙肝鸡尾酒Harvoni （索非布韦/雷迪帕韦，俗称吉二代）获得179.75亿美元的处方药销量，荣登当年全球制药巨头收入排行榜之首。

马来西亚大约有50万丙肝患者，每年约2000例新增病例。其丙肝患者主要为基因3型。3型丙肝的最佳治疗方案为索非布韦和维帕他韦组合（Sofosbuvir/Velpatasvir，俗称吉三代）和索非布韦与达卡他韦组合（Sofosbuvir/Daclatasvir，俗称欧盟组合）。马来西亚本国药厂不具备生产直接作用抗病毒药的能力，只能依赖进口。达卡他韦由百时美施贵宝研发生产，但在马来西亚没有专利保护。马来西亚国家药品监管局在2017年初以公共健康为由拒绝了百时美施贵宝的数据保护申请。因此，达卡他韦仿制药一旦在马来西亚获批上市便可以进口。吉利德在马来西亚拥有索非布韦重要的化合物专利（2024年到期）和前药专利（2028年到期）。马来西亚药品监管部门还给予其5年的数据保护期（自世界范围第一个国家获批上市之日起算，2018年12月6日到期）。

索非布韦高昂价格让很多国家望“药”兴叹，甚至一些中高收入国家都不堪重负。患者、民间组织、政府公共卫生部门都对此表示担忧和不满。2014年，吉利德与印度11家仿制药厂达成仿制协议（即专利自愿许可协议），约定由这些印度药厂向91个发展中国家生产并提供治疗丙肝的仿制药品，包括索非布韦、索非布韦/雷迪帕维以及索非布韦/维帕他韦组合，之后这一协议又扩展覆盖至101个国家[3]。仿制协议授权的印度药厂生产的索非布韦仿制药在印度的售价仅为12周66美元[4]。但是，丙肝患者人数较多的马来西亚、泰国、中国、巴西和南非等国却被排除在仿制协议所覆盖的国家范围之外。

在马来西亚，患者使用索非布韦的治疗费用大概为24周87430美元[5]。过去几年，马来西亚政府一直要求吉利德将其纳入丙肝治疗仿制协议的国家名单中，都没有成功。同时，卫生部与吉利德进行了几轮价格谈判，吉利德同意给出12周12000美元的报价，但卫生部拒绝了这一报价。

与此同时，被忽视疾病药物倡议组织（Drugs for Neglected Diseases Initiative, DNDi，一家从事药物研发的非营利机构）与马来西亚和泰国开始进行丙肝治疗的临床试验合作。2016年底在马来西亚政府开展索非布韦和拉维达韦（Sofosbuvir/Ravidasvir）组合的临床试验，目标是确认这一新组合为泛基因型治疗方案，即可以治疗所有基因型丙肝病毒感染，并与目前的基因3型治疗方案索非布韦和达卡他韦组合（Sofosbuvir/Daclatasvir）进行比较。[6]

为开展这一临床试验，马来西亚需进口索非布韦和拉维达韦。索非布韦在埃及没有专利保护。依照马来西亚专利法第37（1）条的规定，马来西亚为此临床试验从埃及Pharco进口索非布韦仿制药属于科学研究例外。另外，由于DNDi从美国药厂Presidio获得了拉维达韦的非排他自愿许可，Pharco被指定生产拉维达韦仿制药，马来西亚指定本国药厂Pharmaniaga从埃及进口拉维达韦仿制药用于临床试验。这个新组合的价格大约为12周300美元，符合马来西亚卫生部的目标价格。根据DNDi今年4月在巴黎举行的国际肝病大会上公布的消息，索非布韦和拉维达韦组合的临床试验效果很好，治愈率达97%。[7]

过去两年多的时间里，在一些国际药品可及性倡导机构的支持下，马来西亚民间组织和患者群体一直在积极呼吁降低索非布韦价格，政府部门也与国内外专家商讨如何以可负担的价格获得新的丙肝治疗解决方案，强制许可亦在讨论之列。对此，吉利德亦有所耳闻。2017年8月23日，吉利德通过其推特官方账号宣布：马来西亚、泰国、乌克兰和白俄罗斯将被纳入其仿制协议的国家范围中。即便如此，马来西亚政府考虑再三，还是决定颁布强制许可决定，从埃及进口索非布韦仿制药，因为仅仅通过仿制协议从有限的几家印度仿制药厂进口索非布韦仿制药，药价仍然高于预期水平。依照该强制许可决定进口的索非布韦仿制药将用于马来西亚公立医院患者的治疗需求。

马来西亚卫生部长表示：“希望政府权利的实施能够使更多丙肝患者获得治疗，同时降低因丙肝引发的并发症的治疗费用。”强制许可决定颁布后，马来西亚国内对索非布韦会出现自愿许可和强制许可并存的局面。在吉利德的仿制协议下，马来西亚可从印度进口的治疗丙肝的仿制药（索非布韦、索非布韦/雷迪帕维、索非布韦/维帕他韦）用于公立医院和私立医院的患者治疗；在强制许可下，仅公立医院可以使用从埃及进口的索非布韦仿制药。另外，达卡他韦没有专利权，获批上市后即可进口。到今年3月，各州政府的所有公立医院都已采购了索非布韦和达卡他韦仿制药用以满足丙肝患者需求。

除马来西亚以外，还有其他国家（如智利、哥伦比亚）也在考虑是否对索非布韦动用强制许可来解决药价过高影响其可及性进而危及公共健康的问题。

参考资料：

[1] Chee Yoke Ling: Malaysia's Experience in Increasing Access toAntiretroviral Drugs: Exercising the “Government Use” option, Third World Network.

[2]https://kpkesihatan.com/2017/09/20/press-statement-minister-of-health-20th-september-2017-implementation-of-the-rights-of-government-for-sofosbuvir-tablet-to-increase-access-for-hepatitis-c-treatment-in-malaysia/

[3] Gilead: Chronic Hepatitis C Treatment Expansion GenericManufacturing for Developing Countries, http://www.gilead.com/-/media/files/pdfs/other/hcv%20generic%20agreement%20fast%20facts%20101615.pdf?la=en

[4] MSF: Not Even Close, https://msfaccess.org/our-work/hepatitis-c/article/2847

[5] http://www.thesundaily.my/news/1586956

[6]https://www.dndi.org/2016/media-centre/press-releases/dndi-pharco-hepc-malaysia-thailand/

[7]https://www.dndi.org/2018/media-centre/press-releases/new-affordable-hepatitis-c-combination-treatment-shows-97-cure-rate/

来源：医药魔方数据   作者： iPeace