AACR：将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，新药逆转免疫疗法抗药性

今日，Checkmate Pharmaceuticals 公司在美国癌症研究协会 （AACR）2018 年年会上发布了该公司开发的 CMP-001 与默沙东（MSD） 公司的 Keytruda（pembrolizumab）构成的组合疗法治疗晚期黑色素瘤的临床 1b 期试验数据。CMP-001 是一种 Toll 样受体 9（TLR9）的激动剂，而 pembrolizumab 是 PD- 1 免疫检查点抑制剂。试验结果表明，CMP-001 与 pembrolizumab 的组合能够让那些对单一 PD- 1 抑制剂疗法产生抗性的患者身上的肿瘤得到显着且持久的缓解。

免疫检查点抑制剂的诞生是癌症治疗历史上的一个重大突破，它让患者自身的免疫细胞能够识别和杀伤肿瘤。但是肿瘤除了表达免疫检查点受体的配体来抑制 T 细胞激活以外，还有其它手段在肿瘤周围形成免疫抑制的微环境。其中一个方法是募集不成熟的浆细胞样树突状细胞 （pDC）。不成熟的 pDC 不会表达 I 型干扰素（IFNa），它们会支持具有免疫抑制能力的调节性 T 细胞（Treg） 和髓样来源抑制性细胞 （MDSC） 的功能。

Checkmate 公司开发的 CMP-001 通过与 TLR9 受体结合，能够激活不成熟的 pDC，让它们生成大量的 IFNa，同时提高其它共刺激因子的表达，和向 T 细胞的肿瘤抗原呈现。这些过程综合起来会形成有效的抗肿瘤 T 细胞反应。

截止到 2018 年 3 月 27 日，总计 85 名晚期黑色素瘤患者接受了 CMP-001 和 pembrolizumab 的组合疗法。CMP-001 以瘤内给药 （IT） 的方式注射到患者身上的一个或多个病灶中。研究人员使用实体瘤疗效评价标准 1.1 版 （RECIST 1.1） 对所有靶向和未靶向病灶的反应进行了评估。

试验结果表明，CMP-001 和 pembrolizumab 的组合在平均已经接受过两种疗法且症状继续恶化的患者身上能够引发显着而持久的全身性肿瘤缩小。不但接受注射的皮肤病灶得到缓解，未接受注射的皮肤病灶以及淋巴结、肝脏和脾脏中的转移瘤也显着减小。在 69 名意向治疗 （ITT） 患者中，客观缓解率 （ORR） 达到 22%，其中包括 2 例完全缓解和 13 例部分缓解。在获得缓解的患者中，有 6 名患者的疗效持续时间超过 6 个月，其中 2 名患者的疗效持续时间超过 84 周。

CMP-001（CpG-A）作用机制（图片来源：Checkmate Pharmaceuticals 官方网站）

对肿瘤附近免疫微环境的检测证实了 CMP-001 激活肿瘤附近 pDC 表面 TLR9 的效果，其中包括：

血清中被干扰素诱导的 CXCL10 趋化因子的水平平均提高了 5.9 倍

病灶处 CD8 阳性 T 细胞和 PD-L1 表达量升高

RNAseq 对病灶处基因表达图谱的分析表明基因表达表现出与 T 细胞炎性反应和 PD- 1 反应相关的特征

对组合疗法反应不佳的患者在接受治疗前肿瘤中的 pDC 数量很少，而对组合疗法产生反应的患者在接受治疗前 pDC 的数量是前者的 10 倍

“在患者身上观察到的远隔效应（abscopal effect） 是成功瘤内免疫疗法的经典标志，”这项临床试验的负责人，爱荷华大学 （Universityof Iowa） 的内科临床教授 Mohammed Milhem 博士说：“在这类患者群中，pembrolizumab 单一疗法的缓解率几乎不可能超过 7%。如果这些结果得到验证，这一药物组合可能为对 pembrolizumab 产生抗性的晚期黑色素瘤患者提供有效的治疗选择。”

Checkmate 公司的创始人兼 CEO Art Krieg 博士补充道：“CMP-001 的抗癌机理并不局限于黑色素瘤，它可能可以用于治疗大多数肿瘤类型，其中包括那些以前对 PD- 1 疗法没有反应的肿瘤。”

我们期待这一新疗法能为那些对单一免疫疗法反应不佳的患者带来新的希望。

参考资料：

[1] Checkmate Pharmaceuticals Presents Clinical Data at the 2018 American Association for Cancer Research （AACR） Annual Meeting

[2] Checkmat Pharmaceuticals 官网

来源：药明康德