三代EGFR-TKI研发进展，一代获得性耐药都有哪些？_医药

2018

03/02

10:49

药渡头条

作者：郭晶涛

医药

EGFR-TKI耐药简介

EGFR-TKI耐药包括原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI治疗无反应，占所有耐药的7%-13%。继发性耐药又称获得性耐药，获得性耐药一般满足如下标准：

①既往接受过单药EGFR-TKI治疗；

②符合以下标准之一：

1）存在EGFR基因敏感突变（如G719X、19del、L858R、L561Q）；

2）一线使用EGFR-TKI有临床获益，包括完全缓解（CR）、部分缓解[PR或超过6个月的疾病稳定（SD）]；

③持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后疾病进展；停用EGFR-TKI及开始新的治疗前未接受其他全身治疗。

图1为一代EGFR-TKI治疗晚期肺癌的获得性耐药的机制。已有证据显示其机制主要包括：EGFR二次突变（如T790M突变的出现），EGFR下游信号分子活化，旁路激活，表型转化。

图1.经一代EGFR-TKI治疗获得性耐药的机制

图中为第一代EGFR TKIs的耐药机制。不同机制的发生率及对比结果显示在图中，显示的发生率是近似值。红色文字表示突变，蓝色文字代表扩增。E↑为表达增加；A，过度激活；R↑，上调；R↓，下调；E↓为低表达；表型转化：NSCLC转移为SCLC。

针对获得性耐药的EGFR-TKI开发现状

表1列出了目前用于非小细胞肺癌的EGFR-TKI适应症开发情况（包括多靶点药物），表2列出目前针对T790M靶点进入临床及已经上市的药物。其中Afatinib、Crizotinib、Ceritinib、Apatinib、DS-6051b、LOXO-101均为多靶点药物。在这里介绍几个笔者认为比较有潜力的新药，为新药的开发提供一些思路。

Apatinib

Apatinib（阿帕替尼）是由我国恒瑞公司开发的一款具有自主知识产权的新药，2014年12月被CFDA首次批准上市，适应症为晚期胃癌或食管胃结合部癌（GEJ）患者三线及三线以上治疗。虽然之前有证券公司认为该药物适应症较窄，不会有很强势的市场表现。但事实证明了恒瑞对这一产品的开发策略及定位是正确的。上市后仅用了两年时间，市场销售额就达到10亿元左右。在2017年9月，甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦）被纳入国家医保乙类目录。可谓喜报连连，未来销售将进入黄金期进一步放量。相对于非小细胞肺癌，胃癌的靶向治疗研究进展一直相较缓慢。晚期GEJ或胃癌转移患者的一、二线治疗方案为细胞毒药物化疗方案，很少患者能得到完全治愈。如果这些患者对二线化疗不敏感，一直以来没有其它的治疗选择。针对人表皮生长因子HER2的曲妥珠单抗是治疗胃癌的第一个靶向药物。适应症为“与顺铂和卡培他滨或5-氟尿嘧啶联合，用于HER2阳性晚期胃癌及胃食管结合部（GEJ）腺癌的一线治疗”。另外两个靶向药物均是抗血管生成抑制剂，一个是雷莫单抗，REGARD和RAINBOW两项重要研究显示二线雷莫单抗治疗晚期胃癌疗效显着。另外一个是阿帕替尼，作为首个晚期胃癌的三线药物可使总OS延长1个月。

由于基于批准的Ⅰ、II、III期临床试验患者病例数仅有400多人，且均为符合纳入标准的身体机能较好的患者，如果扩大样本量，就有可能会发现在II、III 期试验中没有出现的安全性问题。所以，在2015年启动了Ahead-G201研究（全国多中心Ⅳ期临床试验）计划纳入不少于2000例二线化疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌受试者，并通过前瞻性、开放性、单臂的研究设计来进一步评价阿帕替尼在广泛人群中使用的安全性，尤其是少见的重要不良反应，同时进一步评价患者使用阿帕替尼的有效性。2018年1月，美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会报道了Ahead-G201研究的阶段性成果：该研究证实，在临床真实世界中，更多患者使用阿帕替尼500mg，其疗效与临床Ⅲ期研究（850mg）相似，不良反应也相似，且未新发现的不良反应。

除了胃癌，针对肺癌、肝癌、结直肠癌的临床研究目前正在进行。例如缺少有效靶向治疗方法的小细胞癌。Apatinib联合化疗药物（足叶乙甙、顺铂）治疗小细胞肺癌的适应症已经处于三期临床研究阶段，试验于2016年9月启动（NCT02875457），预计主要结果在2018年9月收集完毕。阿帕替尼已被批准为二线治疗晚期胃癌。几个非小细胞肺癌、肝癌、结直肠癌的III期临床试验也显示阿帕替尼具有毒副作用少，患者耐受性好的特点。然而，在小细胞肺癌的临床应用领域，阿帕替尼使用仍缺乏循证医学的支持。依托泊苷和顺铂化疗是小细胞肺癌患者的一线治疗标准。NCT02875457是一项多中心，随机前瞻性研究，目的是调查阿帕替尼联合依托泊苷（足叶乙甙）和顺铂化疗广泛用于小细胞肺癌一线后维持治疗的疗效和安全性。维持治疗始终是近年的研究热点。理论上而言，一线治疗达疾病控制者，给予一个与前期治疗无交叉耐药、且高效低毒的药物维持，有可能延缓疾病进展时间，提高生活质量，进而延长总生存期，同时亦增加患者接受后续治疗的机会。此外，阿帕替尼针对RET靶点的药物亦在开发之中，处于临床二期研究阶段，RET融合在非小细胞肺癌中检出率为1～2%，在从不吸烟或轻微吸烟的腺癌或鳞癌人群中有更大的发生率。

T790M突变，竞争激烈，要么follow on，要么me better!

除了首个针对T790M突变的药物Osimertinib已经上市以外，其他me too类药物都在临床开发阶段，目前开发速度最快的为AVITINIB MALEATE （ACEA）、HS-10296（豪森药业）、Alflutinib（上海艾力斯）均已经进入临床二期研究阶段。根据Evaluate Pharma 对于1986-2012年间上市的492个药物进行研究，考察了这些药物在上市期间获得的最大市场份额，发现第一个进入市场的药物最多占40%，第二个能达到33%，第三个和第四个能达到10-23%。所以，me-too药物的竞争力逐渐在下滑，最好me follow on，想要后来者居上，至少要做到me better。从Osimertinib目前的临床应用情况来看，me better的难度非常大。