2006-2017年肿瘤药物的研发和市场走向_医药

2018

03/01

13:31

药渡网

作者：司铁

医药

肿瘤药物上市：硕果累累

2006-2017年，药物评价和研究中心（CDER）一共批准了89个肿瘤治疗药物（NTDs）上市。生物制品评价和研究中心（CBER）批准了5种疗法，包括3个疫苗和2个CAR-T疗法。

除16年因为审批时间因素出现小的波动，每年上市的肿瘤药物平均维持在八九个的数量水平。

其中小分子药物67个，小分子药物大部分都是蛋白激酶抑制等靶向药物。化疗药物呈现递减的趋势，自从2010年上市两个微管抑制剂之后，就鲜有化疗药物上市。

2006-2017年FDA审批抗肿瘤药物靶点、适应症、审评类型详情见下表，O：孤儿药，P：优先审评，A：加速批准，B：突破性治疗。

随着生物水平日新月异的发展、对于肿瘤等复杂疾病机理更透彻的理解，孤儿药的政策倾斜，药物的研发重点逐渐从心血管、抗菌药物向肿瘤、免疫、神经系统、孤儿药等倾斜。

肿瘤药物中孤儿药的比重远高于最近十几年整体疾病领域的平均水平（大概为20%-30%，后期升高主要是肿瘤药物批准数目的增加）。

其中很大一部分原因是肿瘤疾病的复杂，相关肿瘤亚族上市药物少、研发日渐朝向于生物标志物、政策上的倾斜和市场上的良好表现。

根据IMS数据，2013年抗肿瘤药物从申请专利到获批的平均时间为10.25年，而2015年则下降至9.5年。

2016～2022年，肿瘤药物市场在2022年会达到惊人的1900亿美元，较2016年的832亿翻了一倍，是第二大疾病市场 - 糖尿病市场的3倍。

全球抗肿瘤药物市场的CAGA超过12%，远高于处方药物市场增长的6%，自身免疫疾病的市场增长幅度最大，达到了14.6%。

肿瘤市场：流水的巨头，铁打的罗氏。

英雄迟暮

罗氏公司的三驾马车其驱，利妥昔单抗（CD20单抗）、贝伐珠单抗（VEGFR单抗）、曲妥珠单抗（HER2单抗），长虹贯日，常年占据了肿瘤药物前五的三席之位。

然而随着生物技术的蓬勃发展，专利到期、生物仿制药的上市、肿瘤免疫的兴起等多方面因素，罗氏的三个拳头产品增长速度缓慢，利妥昔单抗在2017年已经跌下魁首的位置，被Celgene的来那度胺给逆袭了。

17年销售额：利妥昔单抗（CD20单抗）73.88亿美元，增长幅度为1%、贝伐珠单抗（VEGFR单抗）66.88亿美元，增长幅度为-2%、曲妥珠单抗（HER2单抗）70.14亿美元，增长幅度为3%。

长江后浪推前浪

新基研发的来那度胺，2005年12月获FDA批准上市（快速审评，孤儿药）。该药是沙利度胺类似物，具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤的作用。2017年来那度胺的全球销售额达到了81.87亿美元，增长幅度为17.4%，成功超过了利妥昔单抗，位列榜首。

2015年上市的CDK4/6抑制剂Ibrance，上市第三年2017年销售额达到了31.26亿美元，增长幅度为46%，预计2022年可以达到70亿美元的规模。

2013年第一个上市的BTK抑制剂依鲁替尼，由Pharmacyclics和强生共同开发，2015年原研药企Pharmacyclics被Abbive收购，依鲁替尼成为Abbive血液类癌症管线里的头牌。2017年依鲁替尼全球销售额为25.73亿美元，是全球最畅销的白血病药物，增长幅度为40.5%。预计2022年可以进入肿瘤药物排行榜的第五的位置，年销售额达到70亿美元。

2014年，前两个PD-1/PD-L1单抗，BMS 的Opdivo和MSD的Keytruda先后上市。两者都是用于晚期黑色素瘤的治疗，临床上的疗效优秀于之前的药物，五年之内的生存期等多项指标有了明显提高。随着更多临床适应症的批准。2025年此免疫疗法药物全球市场规模有望达到近600亿美元，约占据肿瘤治疗的半壁江山，其中PD-1/PD-L1单抗市场规模预计约465亿美元，其中PD-1/PD-L1单抗有望成为大部分肿瘤联合用药的基础。

BMS先2个月上市的的Opdivo，一路高歌猛进，2016年仅凭销售额就达到37.74亿美元，临床适应症从最开始的黑色素瘤扩展到晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等六种癌症类型。

MSD的Keytruda从一开始就处处被压制，直到Opdivo一线治疗非小细胞肺癌（PD-L1阳性表达患者）III期试验失败，同年10月被FDA批准进入非小细胞肺癌一线用药，2017年5月一个月之内拿到了三个临床适应症批号。其中，Keytruda在2017/5/23被FDA批准用于治疗携带高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者，成为首款不是基于肿瘤发病位置而是基于肿瘤标记物的癌症治疗方法，在癌症史上具有划时代的意义。

凭借16、17年的优势，Keytruda的销售额开始扶摇直上，年销售额达到了38.09亿美元，开始和Opdivo平起平坐。

伴随着更多适应症的首批，BMS的Opdivo和MSD的Keytruda有望成为超级重磅炸弹，2022年年销售额达到100亿美元的级别。

药企药物销售趋势走向

罗氏肿瘤管线的单抗遭遇到了瓶颈，增长速度缓慢。但是瘦死的骆驼比马大，利妥昔单抗（CD20单抗）、贝伐珠单抗（VEGFR单抗）、曲妥珠单抗（HER2单抗）三个虽然在未来二三年之内跌出销售前五名，但是依旧可以牢牢维持前十五名之内。

超级重磅炸弹来那度胺足以让Celgene公司在肿瘤市场上策马扬鞭，傲视群雄。

彼时，BMS的Opdivo和MSD的Keytruda开始领军PD-1/PD-L1单抗市场；辉瑞公司的第一个CDK4/6抑制剂Ibrance势头正劲、诺华公司的伊马替尼虽然遭遇专利悬崖阶段，诺华第二位置被Celgene逆袭，但是公司其多个小分子蛋白激酶抑制剂和单抗依旧强势；依鲁替尼成为Abbive（只限于美国市场）血液类癌症管线里的头牌，让Abbive在肿瘤市场强势崛起；强生公司拿到了依鲁替尼美国之外国家的商业权，一路高歌猛进；阿斯利康上市第一个PARR抑制剂，上市了第一个第三代EGFR抑制剂，也不逞多让……

药物研发走向

①肿瘤药物治疗费用的提高：2016年全球在肿瘤治疗产品和维持疗法上的费用支出为1130亿美元，在2015年1070亿美元的基础上有所增加，增加的部分主要来源于肿瘤治疗产品，2016年肿瘤治疗产品市场达到896亿美元。

②生物靶向药物研发，也从最开始的抗体慢慢过渡到ADC抗体偶联药物、抗体、肿瘤免疫等多重领域，靶向肿瘤生物治疗更加多样化。1997年上市了第一个肿瘤单抗-利妥昔单抗、2006年上市了第一个肿瘤疫苗-HPV疫苗、2011年，阔别十年上市了第一个抗体偶联药物、2017年CAR-T疗法上市……

③肿瘤免疫疗法成为了未来的潮流趋势，在临床疗效上更加优良，在批准的适应症上，明显改善了患者的总体生存期。预计2022年2022年免疫疗法药物将占据肿瘤治疗的半壁江山，其中PD-1/PD-L1为代表的检查点抑制剂是其中最大的一部分。不出意外，药物销售前三名都是免疫疗法的。

④小分子蛋白激酶抑制剂依旧是肿瘤上市药物的主体，未来一段时间依旧保持每年六七个的趋势。

⑤市场表现来看，针对于生长信号的早期靶向小分子药物，在未来一段时间会受到一定的冲击，主要因素是早期靶向小分子药物专利到期带来的仿制、PD-1/PD-L1单抗适应症的不断扩展。以非小细胞肺癌为例子，随着Keytruda为一线用药，第一代EGFR抑制剂几年后专利到期，会对后面上市的第二、三代EGFR抑制剂带来一定的影响。而针对细胞凋亡（Bcl-2抑制剂）、细胞周期调控（CDK4、6抑制剂）、DNA损伤修复（PARR抑制剂）、特异性专一的抑制剂（BTK抑制剂）、肿瘤表观遗传和代谢（HDAC、IDH抑制剂）开发的抑制剂成为了小分子药物的新宠。

⑥临床试验对于生物标志物的重视：癌症不再是一种单一肿瘤类型的诊断，而是由各种因素（包括组织学、生物标志物状态）组合来界定，治疗的核心也慢慢向个性化治疗趋近。越来越多的临床试验通过预测性的生物标志物来给患者群分层，不仅可以有效筛选出合适的患者群体，改善临床疗效；同时所需招募的患者也更少，缩短了后期临床阶段的时间，对药物研发有着颇为积极的影响。

如2011年，辉瑞的克唑替尼，治疗ALK激酶阳性非小细胞肺癌，和罗氏公司的Vemurafenib治疗BRAF阳性的转移性黑色素瘤，两个药物都和其相应生物标志物的诊断试剂一起上市。MSD公司临床上把PD-L1及MSI作为患者分类的生物标志物，2017年5月这一个月内Keytruda连续拿下三个适应症，成为了非小细胞肺癌的一线用药。

⑦肿瘤研究与发展的焦点仍然集中在靶向治疗上，占到了2016年最新临床研究的90%。放射线治疗、细胞毒性药物、激素药物占比下降。由于生物技术的发展，CRO公司的发展，大大缩短了生物制药的研发周期，生物制药高速发展，在十年的时间里面提高了一倍，靶向小分子药物略有下降。