突破常规B细胞癌领域，CAR-T疗法在骨髓瘤领域的最新进展

一个鲜为人知的中国生物技术公司在上个月的临床肿瘤学会（ASCO）年会上引发轰动，该公司公布了迄今最大规模的CAR-T技术用于治疗多发性骨髓瘤的初步临床数据。

南京传奇生物科技公司在6月5日公布，该公司开展了CAR-T技术靶向治疗骨髓瘤的临床试验，全部 35名患者的病情都得到了缓解。

目前有19名患者完成了临床I期的4个月的随访，其中14名患者达到了”严格意义上完全缓解”的标准，在骨髓中检测不到肿瘤细胞、在尿液和血清中无M蛋白；其余5人中有4人达到非常好的部分缓解。

“我们已经观察该疗法对多发性骨髓瘤有革命性的，迅速而持久的疗效”。西安交通大学第二附属医院血液病专家赵万红称。

瞄准BCMA的不单是传奇生物一家。

同样是在ASCO大会上，来自田纳西纳什维尔Sarah Cannon 研究所的Jesus Berdeja公布了蓝鸟生物公司与新基生物制药联合进行的bb2121的I期试验的前21位受试的疗效数据。

“与其他靶向BCMA的CAR-T疗法临床试验相比，该实验毒性低，”Berdeja说，”没有严重的神经毒性，例如CAR-T疗法常见的副作用脑水肿，细胞因子释放综合征发生率也很低。

参与了蓝鸟公司实验的波士顿马萨诸塞州总医院癌症免疫学家Marcela Maus说 “靶向BCMA的 CAR-T细胞疗效很好”。

但在临床发展早期，她和其他人说，现在还不知道是否有一家公司的产品比其他公司的产品要好。

蓝鸟公司的研究可以追溯到2014年，美国国家癌症研究所的医学科学家James Kochenderfer主导推进了第一个靶向BCMA的CAR-T细胞试验，当时CAR-T的主要研究领域还是B细胞恶性肿瘤，也是在那一年，蓝鸟招募了第一个受试。

传奇生物技术的产品独到之处还在于，业界仅有的双特异性靶向BCMA结构。

传奇生物采用慢病毒载体转导患者自体CAR-T细胞。

类似于其他CAR-T结构，它包含一个跨膜结构域，能锚定细胞表面和共刺激蛋白4-1BB胞内域（促进细胞因子生成），进而连接到CD3ζ信号域（介导T细胞活化）

根据传奇生物的CSO和临时首席执行官Frank Fan的介绍，和其他CAR-T的不同之处在于，该细胞结合并识别BCMA的胞外成分很特别。

在bb2121和其他所有抗BCMA的CAR-T临床试验中，细胞外成分是来自鼠源或人源的抗体，而传奇生物的产品是由两个骆驼源的单域VHH抗体组成（表1）。

BCMA可能是目前治疗骨髓瘤的CAR-T疗法的主要靶点，但并不是唯一靶点。

例如，中国北京解放军总医院开发的针对CD138 靶点的CAR-T疗法，该蛋白也被称为粘结合蛋白多糖-1（syndecan-1），能介导骨髓瘤细胞的粘附；休斯敦的贝勒医学院开发的产品针对的靶点是恶性浆细胞产生的抗体κ-轻链。

此外，宾夕法尼亚大学Perelman医学院与瑞士制药巨头诺华公司在联合开发BCMA-特异性CAR-T疗法；同时，他们也给多发性骨髓瘤患者使用了诺华公司抗CD19 的CTL019，该药目前处于在审阶段，主要用于治疗急性淋巴细胞性白血病。

虽然CD19很少在恶性骨髓瘤浆细胞中表达，因为它是白血病B细胞的抗原，在与疾病相关的肿瘤干细胞表面发现，但是早期临床报告表明，与传统疗法相结合的CTL019可以帮助骨髓瘤患者获得长期缓解（N. Engl. J. Med. 373, 1040–1047, 2015）。

其他开发中的CAR-T靶点还包括CS1（也叫SLAMF7）和CD38。

但Maus认为，“这些靶点的效果可能无法超越BCMA，但是有助于治疗采用抗BCMA疗法后复发的患者。”

来自加利福尼亚杜阿尔特希望城的Michael Rosenzweig等人检测了10 例多发性骨髓瘤患者和10例淀粉样蛋白轻链淀粉样变性（AL）患者的骨髓中BCMA和CS1的表达水平。

发表在七月份的细胞疗法杂志上（19, 861–866, 2017），所有样品中均表达CS1，但是只有骨髓瘤细胞表达BCMA。

Rosenzweig的结论是：看起来以BCMA为靶点的治疗对AL病变没什么效果。

所以，他和他的团队正在推进一个CS1靶向的CAR-T产品，预期年内进行首例动物实验；随后开展针对AL病变的试验。

表1  抗BCMA CAR-T细胞疗法临床进展

来源: Curr. Hematol. Malig. Rep. 12, 119–125 (2017);

如何比较CAR-T细胞治疗和目前临床一线的干细胞移植疗法？

“现在的一线治疗方法是干细胞移植，与之相比，CAR-T疗法怎么样？”亚利桑那州菲尼克斯梅奥诊所的骨髓瘤专家Rafael Fonseca说。

“我的预测是，CAR-T疗法会比干细胞移植要更容易，更好的，因为该方法不会产生较长的毒副作用，未来，CAR-T疗法有望用于治疗多发性骨髓瘤”。

丰塞卡说，”而且，采用 CAR-T疗法所需的治疗前的化疗剂量远低于干细胞移植疗法，这种方法就更适合老年人，目前干细胞移植疗法仅适用于65岁以下的患者。”

CAR-T疗法面临的挑战还在于制造和物流环节，因为这类产品的有效期很短。

例如，葛兰素史克公司，目前有一个1期临床试验正在研究抗体药物结合物，该药物以BCMA为靶点，同时释放有效载荷的微量干扰剂auristatin-F,，而安进、杨森、新基等公司都在独立研究能同时结合BCMA和CD3的双特异抗体。

波士顿的达纳法伯癌症研究所的骨髓瘤免疫治疗的研究者Yu Tzu Tai说”这些公司都在独立开展研究，”

“但不同于其他疗法需要定期给药， CAR-T疗法在完成细胞扩增和收集后，只需要注射一次，之后只要定期监测效果就可以了。能有效提高患者生活质量。”Maus说。

因CAR-T疗法重获新生

Harrison Morrow，52岁，来自马萨诸塞州比尔里卡，之前是一名建筑工人。CAR-T疗法让他重获新生。

他5年前查出了的骨髓瘤，试遍了化疗，免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂，实验抗体药物和自体干细胞移植后，他的癌症却一次又一次复发。

近几年来，他的骨头已经磨损到需要在手臂植入一根钛棒，用医用混凝土注入脊椎，用钴类材料置换髋关节。

多年来，Morrow一直服用芬太尼和其他强效阿片类药物来止痛。

但在3月7日，他作为bb2121试验受试接受了CAR-T移植后，他说”我明显感到没有以前那么痛了，”甚至，Morrow正在和未婚妻Karen Johnson规划婚礼，展望未来的美好生活。他们已经订婚四年了，而在这之前，他每天能做的仅仅是无尽的忧虑，担心见不到第二天的太阳。

参考文献

Dolgin E.CAR-Ts move beyond B-cell cancers to myeloma.Nat Biotechnol. 2017 Jul 12;35(7):599-601.

来源：突破常规B细胞癌领域，CAR-T疗法在骨髓瘤领域的最新进展   作者：CCM