CAR-T不行的“实体瘤”，巨噬细胞免疫疗法有了“新战绩”

癌症如此难治疗的一个原因是它避开了机体免疫系统的检测。近日，发表在Cell子刊Current Biology杂志上题为“SIRPA-Inhibited, Marrow-Derived Macrophages Engorge, Accumulate, and Differentiate in Antibody-Targeted Regression of Solid Tumors”的研究中，来自宾夕法尼亚大学的一个科学家小组对免疫系统的“第一响应者”（first responders）——巨噬细胞——进行了重新改造，使它们能够区分出健康细胞和癌细胞。

有了这种辨别能力，这种经改造后的巨噬细胞能够在小鼠体内循环，侵入实体肿瘤，并在其中特异性地吞噬人类癌细胞。到目前为止，包括CAR-T在内的细胞免疫疗法在血液学肿瘤治疗方面取得了显著的成功，但攻克实体瘤一直存在着障碍。

巨噬细胞很容易渗透到病变组织和受损组织中，包括肿瘤。因此，科学家们在数十年前就开始了对基于巨噬细胞的癌症疗法的研究。不过，虽然在患者中，它们是安全的，但并不能有效地消灭癌细胞。现在，研究人员已经弄清楚，这些巨噬细胞从健康细胞和癌细胞中接收到了同样的“别吃我”（don't eat me）信号。

先前的研究证实，人类健康细胞中有一种称为CD47的蛋白，通过与巨噬细胞表面的SIRPA相互作用释放出“我是自己人”的信号。不幸的是，这个机制被癌症细胞利用，用以欺骗免疫系统。癌细胞通过高表达CD47这一分子，释放“别吃我”信号，从而躲过免疫系统的攻击，帮助肿瘤生长和转移。

研究人员想到，靶向癌细胞上CD47分子或许能够激活巨噬细胞的抗癌作用。此前，一些研究已经证实，阻断CD47与SIRPA的相互作用能够使小鼠模型的肿瘤大小有所减小。基于这些结果，一些关于CD47抗体的临床试验已经在进行中。然而，这类疗法也存在副作用。它会使巨噬细胞也开始攻击一些健康细胞。除了导致贫血（红细胞上有CD47高表达），一些小鼠还死于自身免疫疾病。

为了解决这些安全性问题，并最大化抗肿瘤作用，研究小组从人类捐赠者和小鼠捐赠者中采集了新鲜、年轻的巨噬细胞，并直接抑制了它们的SIRPA。他们还注射了各种与癌细胞结合的抗体，这有助于激活巨噬细胞。

该研究的通讯作者Dennis E. Discher教授说：“令人惊讶的是，注射的巨噬细胞在体内到处循环，但只在肿瘤内积累。”两次注射后，肿瘤大小减小了80%。更重要的是，血细胞没有受到治疗的影响，这表明这种方法是安全的。

研究人员表示，I期临床试验是在人体中检测疗法的安全性，因此，这一发现是一个有希望的开始。现在，最关键的问题是，如何最大化这类工程巨噬细胞的抗癌作用，同时又能最小化它的副作用。Discher教授的实验室正在额外的肿瘤模型中寻找这一“最佳点”。

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作为癌症免疫疗法的一个组成部分，巨噬细胞免疫疗法也越来越受到关注。其中，今年3月，发表在Science Translational Medicine上的一项研究也证实了这类疗法在对抗实体瘤方面的实力（论文题目：Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors）。来自斯坦福大学医学院的科学家们通过小鼠研究证实，CD47抗体能够安全、有效地治疗5种儿童脑癌。

来源：生物探索（微信号 biodiscover）