诺华疗法获FDA专家10:0一致投票推荐，或将迎来全球首个获批的CAR-T疗法上市_医药

2017

07/13

14:53

医谷网医药

昨日（7月12日），FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）以10:0的投票结果一致推荐批准诺华CAR-T疗法Tisagenlecleucel（CTL-019）上市，FDA将在10月3日前依据专家意见做出最终审批决定，CTL-019申请的适应症是复发或难治性儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病（ALL），在绝大多数情况下，FDA都会遵从专家咨询委员会的意见，也就是说，CTL-019将有很大概率成为全球首个获批上市的CAR-T疗法。

今年3月底，诺华的CAR-T疗法CTL019获得了美国FDA颁发的优先审评资格，治疗儿童或青少年中复发或难治型（r/r）的急性淋巴性白血病（ALL），评审期缩短至6个月。4月中旬，该疗法又获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定，治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。

CTL019最初由宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）开发，Bruce L. Levine教授为主要研究者，2010年他开始CAR-T临床实验，并治好了3名白血病患者，这3名患者在此之前已经被宣判无药可治，当时治疗的实验结果发表在2011年Science Translational Medicine 上，引来了公众和业界的极大关注。2012年，诺华与宾夕法尼亚大学签定全球合作协议，共同研究、开发与商业化包括CTL019在内的多项CAR-T疗法，用以癌症治疗。

CTL019的治疗过程

在CAR-T细胞疗法的研发初期，诺华还专门成立了独立的基因和细胞疗法团队（Gene and Cell Therapy Group）来推进CAR-T细胞疗法的研究。后来扩展成为400人的独立团队，确保当时技术还不成熟的CAR-T细胞疗法在研发初期不会被淹没在诺华的多个其它项目中，这也是CAR-T细胞疗法能够在药物研发管线中迅速推进的一个重要原因。

而此次诺华成功获得肿瘤药物咨询委员会的最关键因素是在儿童和青少年患者中获得6个至12个月的高生存率数据，针对CTL019获批的优先审评资格认定和BLA提交是基于诺华资助的ELIANA研究（NCT02435849）结果，该研究是首个全球CAR-T细胞试验，在美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和日本等国家地区招募了患者。在这项2期研究中，输注CAR-T细胞的患者中有82％（41例）在输注后三个月达到完全缓解或不完全血细胞计数恢复的完全缓解，达到了临床主要终点。

CAR-T疗法是先将患者自身的T细胞分离出来，经过嵌合抗原修饰和扩增后重新输注回患者体内，以激活患者的免疫系统来杀灭肿瘤细胞，这是一个伴有巨大个体差异的操作过程，具有很高的不确定性。诺华在上周五的电话会议还表示仍在对CAR-T产品的制备过程进行优化，以降低失败率，保证满足批量生产的需求。诺华公司代表Fisk则表示详细的制备过程涉及知识产权保护，不会向公众披露。

此外，FDA对CAR-T疗法的长期风险也有担忧。由于需要对T细胞进行修饰，会不会造成它们DNA突变而变得具有潜在致癌性？诺华未提供相关数据，只是回应称长期观察结果来看CAR-T疗法并没有致癌效应。同时，CAR-T疗法的毒副作用能否得到控制也是FDA重点考虑的问题，CAR-T疗法短期的副作用包括，发烧、幻视，更严重的可能发生免疫反应；长期副作用是未知的。如果患者进入癌症缓解期，最终会完全治愈还是复发，这也是不清楚的，因此FDA小组建议公司对接收治疗的患者进行为期15年的监测。

另外，FDA提出，通常患者在接受治疗前需要接受一系列检测，这个过程平均耗时16周。对于一些已经病入膏肓的患者来说，这么长的时间他可能等不起。诺华则表示，目前他们已经把时间缩短到3周。

CAR-T疗法作为近年来人类生命科学研究领域最激动人心的进展之一，很多公司都在积极布局该领域，在CAR-T疗法竞赛中，JUNO和Kite两家公司原本风头是最盛的，然而没想到，这两家公司在临床研究中都出现了滑铁卢，JUNO的JACR015在临床研究中先后出现5例脑水肿引起的患者死亡，临床研究一度被FDA叫停，最终被Juno宣布放弃，Kite制药的KTE-C19也在今年4月底出现1例患者死亡，而只有诺华目前在CAR-T疗法的成绩还算平稳，并未出现差池。

作为最有前景的肿瘤免疫疗法之一，CAR-T疗法除了在国外竞争激烈，在我国的布局同样不可小觑。据统计，目前，我国在ClinicalTrials.gov登记的CAR-T相关临床研究数量仅次于美国。除了大手笔引进Kite制药CAR-T产品中国市场开发权利的复星医药外，国内其他在CAR-T疗法布局的公司还包括西比曼、博生吉、安科生物、恒瑞医药、中源协和、源正细胞、爱康得、波睿达生物、上海吉凯基因等，同时，一些医疗机构包括解放军总医院、北京肿瘤医院、同济医院也在此布局，如今诺华CTL-019获得FDA专家的推荐批准无疑提振了这些公司和医疗机构的士气。