最全盘点国内PD-1/PD-L1临床试验

PD-1/PD-L1究竟有多火？从国内的注册申报和临床试验开展情况就可见一斑。截至6月20日，国内获批开展PD-1/PD-L1类药物临床试验的企业有11家，正在等待审批的6家，在研的就不计其数了……

国内公开登记的PD-1/PD-L1临床试验已有59项，这还没算上研究者发起的未登记的临床试验。于是有了这么一句玩笑话——“国内这么多PD-1产品陆续开展临床试验，不光病人不够用，连研究者都不够用了……

最近几年PD-1/PD-L1单抗药物的热度持续升高，国内企业也不甘人后、奋起直追。在刚刚结束的2017年ASCO年会上，君实、恒瑞和百济神州3家国内企业分别公布了各自PD-1单抗治疗黑色素瘤的试验数据（百济神州严格意义上讲不是国内数据，而是在澳大利亚开展的）。

目前获准在中国开展PD-1/PD-L1单抗药物临床试验的企业共计11家，包括7家国内药企，4家外资药企。本文从速度、数量、适应症、研究中心的角度对各家公司的临床试验开展情况进行比较分析。

01、临床推进速度

2015年，吃瓜群众纷纷围观恒瑞和君实的抗PD-1单抗申报临床资料谁先到省局、谁先到总局、谁先拿到临床批件，两年过去了，临床推进速度又如何？

表1 各公司PD-1/PD-L1单抗的国内临床推进速度

注：KN035为单域抗体，为方便比较分析，本文也归为单抗。批准临床时间数据来源于医药魔方数据库，临床试验数据来源于国家药物临床试验登记与信息公示平台

从表1可以发现一个有趣的现象，国内企业正好两两一起在相近的时间拿到临床批件：君实和恒瑞分别在2016年1月和2月；信达和百济神州都在2016年9月，并只相差1天；嘉和生物和思路迪/康宁杰瑞分别在2016年12月和2017年1月。

从拿到临床批件到首次伦理审查时间（不是获得伦理批件时间）来看，最神奇的是罗氏，竟然在拿到临床批件前251天就获得首次伦理审查的机会，思路迪/康宁杰瑞提前了1天，这说明目前国内的伦理委员会并不一定非要有临床批件才能进行伦理审核。信达是在拿到临床批件后5天开始伦理审查，其他大部分企业也在1-2个月内进行了首次伦理审核。这也意味着方案，甚至整个临床研发策略早就完成，而不像以前等拿到临床批件再开始撰写方案，做完I期再想II期怎么做。当然PD-1/PD-L1单抗在国外的研究都很透彻，哪些瘤种敏感也早就了解，有利于临床研发策略的制定。

方案的定稿以及整个伦理资料的准备时间体现企业医学团队和运营团队的实力。而从获取临床批件到第一例受试者入组时间间隔更多的提示了各企业供应研究药品的能力，因为在这些试验中不存在招募受试者的困难，研究药品一到医院就可以启动、就可以入组病人。

02、临床试验数量

截止2017年6月20日，君实和恒瑞都开展了11项试验，但恒瑞已有3项进入了III期，适应症分别是既往经过治疗的晚期肝细胞癌（II期/III期）、一线治疗失败的食管癌以及联合培美曲塞和卡铂一线治疗EGFR/ALK基因野生型非鳞癌非小细胞肺癌；信达和百济神州都有4项试验正在开展，但信达已经有1项进入III期，适应症为一线含铂化疗失败的鳞状非小细胞肺癌；誉衡/药明康德和思路迪/康宁杰瑞都只有1项I期正在开展。

表2 各公司PD-1/PD-L1药物的国内临床试验数量

*：有一项是Ib/II期；**：有一项是II/III期

大家都知道，I期临床是安全耐受性和药代动力学试验，当然还有其他一系列研究；II期是剂量、瘤种探索性研究，III期则是确证性研究。但现在临床研究对试验分期越来越模糊，虽然在方案中会写上分期，但往往分为早期研究和确证研究，也许有些企业完成I期就直接III期，或者完成II期就直接申报生产以达到中国第一个PD-1药物获批，只要在这些研究中完成监管部门需要我们回答的安全性、有效性等问题即可。现在良好的和CDE沟通机制也为这些企业进入III期确证性研究提供了信心。

百济神州的I期研究就是一个样本量达到300例的多中心大型试验，而信达的I期研究样本也达到了104例，并且在这个I期试验中又分Ia和Ib，Ia期招募标准治疗失败的局部晚期、复发或转移性实体瘤患者，Ib期又分为4个队列，队列A的适应症是黑色素瘤，队列B的适应症是食管鳞状细胞癌、胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）、肝细胞癌和其他消化系统晚期恶性肿瘤患者，队列C的适应症是一线治疗失败的非小细胞肺癌，队列D的适应症是初治的非小细胞肺癌。

03、适应症的选择

曾有专家对国内的PD1点评道：适应症无法差异化了，疗效无肿瘤特异；国内高发瘤种需要考虑失败风险；罕见适应症竞争少，可能争取加速审批机会；“大”适应症市场广阔，竞争多；药企多采取全面布局，重点跟进，但早上市是王道。

表3 各公司PD-1/PD-L1药物在国内开发的适应症

从表3可以看出，肺癌是“大”适应症，有5家企业将非小细胞肺癌作为适应症，以往极少有企业涉及的鳞状非小细胞肺癌和小细胞肺癌也都分别有2家开展了相关试验，但国内企业没有涉及小细胞肺癌；晚期肝细胞癌也有4家企业涉及，但国内企业只有恒瑞开展；食管鳞癌、胃腺癌、泌尿系统肿瘤分别有4家国内外企业开展；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤只有3家国内企业开展；黑色素瘤有3家企业开展。

三阴性乳腺癌是君实的开发重心，已经开展了3个I期试验：单药治疗、联合放疗和联合吉西他滨。恒瑞则在非小细胞肺癌上投入重兵，开展了2个II期试验（联合阿帕替尼治疗一线化疗失败和和二线单药）和1个III期试验（联合培美曲塞和卡铂一线治疗）。

04、研究中心

曾经有句玩笑话：这么多PD-1产品陆续开展临床试验，中国的病人不够用了，研究者也不够用了。虽然是玩笑话，但反映出好的研究者是稀缺的和受追捧的。

表4  各公司PD-1/PD-L1药物的国内临床试验负责人

从数量上看，北京大学肿瘤医院以牵头17个项目独占鳌头；广东省人民医院的吴一龙则以8个项目位居个人第一；所有的肝癌项目都是八一医院秦叔逵牵头；所有黑色素瘤项目都是北京大学肿瘤医院郭军牵头；复旦大学肿瘤医院叶定伟牵头了最多的泌尿系统肿瘤项目（有两个项目是郭军牵头）；北京大学肿瘤医院朱军则牵头了2个淋巴瘤项目（一共3个）；北京大学肿瘤医院沈琳牵头了最多的消化道肿瘤（肝癌除外）；肺癌项目则有最多的PI：吴一龙、程颖、周彩存、陆舜、石远凯和方建；君实的3个三阴乳腺癌试验则由三个PI分别牵头：郭小毛（放疗）、胡夕春和江泽飞。

2015年BMS第一个PD-1单抗试验在中国开展，中国肿瘤病人欢呼雀跃、想方设法要参加这一“神药”试验，到今天有59项相关试验在中国开展，中国肿瘤病人有了幸福的烦恼，会挑试验了。但我们更希望尽快有PD-1单抗能在中国上市，特别是国内企业的。

来源：医药魔方数据（微信号 iyiyaomofang）   作者：肿瘤试验君