重磅炸弹药物之来源于虫草的芬戈莫德

它，作为化学药，来源于“虫草”，却是最早被日本人提取开发的；它，作为首个可口服给药，用于MS治疗的药物，一经上市便优势明显；它，每月48k美元的治疗费用，曾引发众多MS药物的集体涨价；它，就是新型免疫抑制剂，重磅级炸弹药物，芬戈莫德！

药物基本信息

通用名：盐酸芬戈莫德(Fingolimod Hydrochloride)

商品名：Gilenya

化学名：2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐

上市时间：2010年9月(FDA)、2011年3月(EMA)、2011年9月(PDMA)

研发公司：诺华(Novartis)/日本三菱(Mitsubishi)

主要适应症：多发性硬化症(MS)

剂型：口服胶囊，推荐剂量0.5mg/次，每日1次。

化学结构：

芬戈莫德的由来

20世纪中叶后，随着青霉素类抗生素的兴起，从细菌、真菌的代谢产物中寻找活性物质成为潮流，日本科学家将真菌辛克莱虫草和其近亲冬虫夏草作为研究对象，并在20世纪80年代末分离得到具有较强免疫抑制活性的化合物ISP-I。由于ISP-I毒性较大，研发者将其作为苗头化合物，对其结构进行了一系列的优化，终得化合物FTY720  (Fujita教授、Taito公司和Yoshitomi药品公司共同开发，因此取名为FTY720)，并将其作为候选化合物推入临床研究。在顺利通过I、II、III期临床后，于2010年被FDA批准上市，用于治疗MS，是首个可口服给药的用于治疗MS的新型免疫抑制剂。

芬戈莫德作用机制

首先，芬戈莫德是一种前药，属于氨基醇类化合物，是鞘氨醇激酶2 (SPHK2)的底物，体内被SPHK2磷酸化生成具有活性的磷酸酯(S’) -FTY720-P，是S1P1,3,4,5的完全激动剂(S') -FTY720-P可通过激活S1P1受体，诱导受体内陷而发挥功能性拮抗作用，抑制S1P1介导的淋巴细胞迁移，从而有利于T淋巴细胞在淋巴结内停留，引发外周淋巴细胞发生“归巢作用”进而产生免疫抑制作用。在临床研究中，由于其同时激动S1P3受体，可引起心动过缓的副作用，大大限制了其治疗免疫性疾病的应用。通过针对适应证的探索，FTY720终获得了美国FDA批准临床用于治疗多发硬化症，也正因此，如何发现高选择性S1PR1激动剂，使之成为疗效更好、毒副作用更小以及应用范围更广的免疫性疾病治疗药物成为了近些年药物研究的热点之一。

适应症批准情况

2010年9月，芬戈莫德在美国获批，适应症为多发性硬化症(MS)，10月该产品便在美国推出；次年3月，在欧盟获批，首先是在德国推出，用于复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的治疗，而在加拿大，该药被批准的是用于无反应、不耐受或更多MS治疗的MS患者；2011年9月，在日本获批，且11月在日本推出用于MS的治疗；2014年7月，欧盟又批准其用于对注射药物干扰素β治疗无响应的复发缓解型多发性硬化症(RRMS)患者。

销售额情况

芬戈莫德自2010年上市以来，销售额持续增长。2012年，全球销售额便成功突破十亿美元大关，近12亿美元。接下来从2013年~2016年的销售额仍呈增长状态，全球销售额分别为19.47亿美元、24.99亿美元、28.03亿美元、31.47亿美元。虽然，目前芬戈莫德的销售额一直呈增长态势，不过，据汤森路透预测，在接下来的两年，销售额即使仍存在少许的增长，但在未来将有所下降。

(数据来源于汤森路透)

专利情况

通过搜索，目前全球对于芬戈莫德的专利申请已超过百件。原研公司通过申请了一系列的专利对芬戈莫德进行了保护。如：其母专利为US-5604229，2010年12月，该专利被授予5年的延期，到2019年2月失效；复方专利US-08324283保护在大多数主要市场被授权，并将在2026年到期；2013年1月，另一项制剂专利如果被授权，将在2024年到期；2016年1月，一项新用途专利(US-09187405)被授权，并将在2027年到期。

(数据来源于汤森路透)

国内申报情况

该产品的原研公司诺华最早于2011年6月申请化药进口，于2013年5月拿到临床批件。国内的南京华威、北京福瑞康正、江苏豪森等8家企业相继递交申请，其中批临床的有南京华威、江苏豪森、山东创新、军事医学科学院以及东阳光。

(注：数据来源于药智网)

合成信息

芬戈莫德可以通过不同的起始原料来进行化学合成，如乙酸-4-辛基苯乙酯、正辛基苯、苯乙烯、1- (4- ( 2-氯(溴)乙基苯基)辛-1-酮、正辛基苯甲醛等等，而涉及的反应类型主要有水解、卤代、亲核/亲电反应、氢化反应、环氧化反应、消除反应等等。其合成路线图解如下：

芬戈莫德合成路线图解

小结

目前，芬戈莫德虽获得了较好的市场份额，但其应用还是尚存一些问题的。如专一性不够强，除作用于淋巴细胞外，芬戈莫德还能够作用于S1P2，S1P3，S1P4和S1P5，可能对心肺造成损害；另外，芬戈莫德不能将所有的CD4十和CD8十T细胞阻断于次级淋巴器官，这些“残留”的细胞仍会造成缓慢的自身免疫病和移植排斥反应。不过，许多学者相信，随着芬戈莫德在联合用药、新的衍生物及新剂型等方面的研究，其后续产品在抑制移植排斥及自身免疫病方面将有更好的应用前景。

来源：药渡（微信号 Pharmacodia）   作者：强森